Prof. Dr. Vanya Gerova
MU, Departamentul de Gastroenterologie, UMHAT „Regina Joanna-ISUL”, Sofia

intestinală

Sindromul intestinului iritabil (SII) este o tulburare funcțională a intestinului care apare cu episoade recurente de durere abdominală asociate cu afectarea funcției intestinului. Criteriile Roma IV recent actualizate sunt considerate standardul de aur pentru criteriile de diagnostic bazate pe simptome [1]. MSD este una dintre cele mai frecvente tulburări gastrointestinale (GIT), afectând 12% din populația generală [2]. .

Are un efect negativ și mai mare asupra calității vieții pacientului în comparație cu diabetul zaharat sau boala renală în stadiu final [3]. .

SDC este o tulburare cu patogeneză eterogenă și fenotip clinic [4]. Este acceptat clasic că fiziopatologia sa este asociată cu interacțiuni patologice între creier și intestine, hipersensibilitate viscerală, motilitate intestinală modificată și suferință psihologică. Cu toate acestea, date recente sugerează rolul unui număr de alți factori de origine intestinală, cum ar fi modificările activării sistemului imunitar al mucoasei, permeabilitatea intestinală și microbiota.

Revizuirea oferă o scurtă prezentare generală a datelor cu privire la rolul în creștere al microbiotei intestinale (FM) în patogeneza IBS și modul în care aceste date cu expansiune rapidă pot oferi baza pentru noi strategii de diagnostic și terapeutice.


Microbiota intestinală

Intestinul uman este locuit de trilioane de microorganisme, inclusiv bacterii, ciuperci, viruși, eucariote și arhee. Acest ecosistem complex este considerat un organ virtual necesar pentru menținerea GI și a homeostazei sistemice [5]. Îndeplinește diferite funcții importante pentru organism, cum ar fi digestia, metabolismul medicamentelor, detoxifierea compușilor toxici, producerea de vitamine esențiale, prevenirea aderenței bacteriilor patogene la mucoasa intestinală și menținerea homeostaziei GI [6,7] .

Colonizarea intestinală începe la naștere. FM apoi crește treptat în mărime și varietate până la sfârșitul primului an de viață, când începe să semene cu cel al persoanelor în vârstă și apoi rămâne relativ stabil [6]. Compoziția FM variază în funcție de vârstă, sex, dietă, originea geografică a individului și de anumiți factori de mediu, cum ar fi utilizarea antibioticelor. Există de 10 ori mai multe celule microbiene (1014) în intestin decât celule din întregul corp (1013) [9]. FM constă din peste 35.000 de specii bacteriene și 70% din toți microbii din corpul uman se găsesc în colon [6]. Există peste 2.000 de specii bacteriene, majoritatea descendente din Bacteroidete, Firmicute, Actinobacterii și Proteobacterii [9]. Intestinul subțire este format în principal din bacterii Gram (+) și aerobe, iar intestinul gros din Gram (-) și bacterii strict anaerobe [10]. .

În timpul comunicării cu epiteliul GI, celulele imune și nervoase, FM generează și eliberează molecule care pot trimite semnale către organe îndepărtate, precum de ex. creier [11]. În plus, FM eliberează factori care vizează sisteme neuronale specifice implicate în axa intestin-creier, generând diverși neurotransmițători și neuromodulatori [12]. În cele din urmă, ca urmare a colonizării, metabolismului și fermentației ulterioare, FM produce o porțiune semnificativă a gazelor prezente în intestin, inclusiv dioxid de carbon, hidrogen, metan și hidrogen sulfurat. Întrucât acesta din urmă a fost recent recunoscut ca un neuromodulator/neurotransmițător gazos capabil să modifice inflamația și percepția intestinală, se poate presupune că FM joacă un rol semnificativ în modularea durerii viscerale prin producerea acestui mediator gazos [13]. Termenul „axă microbiotă-intestin-creier” este utilizat în prezent pentru a desemna relația profundă dintre aceste trei „organe” funcționale.


Tulburări ale microbiotei intestinale și SDC

Modificările FM normale sunt sugerate ca factor etiologic pentru dezvoltarea tulburărilor GI funcționale, cum ar fi IBS și dispepsie funcțională. Modificările calitative ale microbiotei intestinului subțire pot duce la sindromul clinic recunoscut ca creștere bacteriană a intestinului subțire (TBSR) [7]. Se caracterizează printr-o modificare a numărului și tipului de bacterii din intestinul subțire proximal, ducând la diaree, balonare, malabsorbție, dureri abdominale și flatulență excesivă. Tulburarea severă a motilității intestinale poate fi o cauză majoră a acestui sindrom.

Modificările cantitative ale microbiotei colonului pot duce la răspândirea și dezvoltarea unor specii specifice care produc mai mulți acizi grași cu lanț scurt (FFA) și gaze (metan, hidrogen și dioxid de carbon), care pot duce la balonare și balonare. Concentrația crescută de KVMK (acetat, butirat și propionat) duce la acidificarea colonului și deconjugarea acizilor biliari. Acest lucru, la rândul său, poate provoca modificări semnificative în transportul de apă și electroliți în colon, cu diaree ulterioară [14]. Malabsorbția carbohidraților poate fi cauza creșterii producției de hidrogen, care este în principal asociată cu SDC cu diaree predominantă (SDC-D), în timp ce excesul de metan este asociat cu SDC cu constipație predominantă (SDC-K) [15] .

Există suficiente dovezi că FM joacă un rol cheie în MSD.

Primul, Există dovezi din ce în ce mai mari de activare a sistemului imunitar intestinal în IBS, odată cu dezvoltarea inflamației de grad scăzut, cu concentrații crescute în mucoasa limfocitelor intraepiteliale, mastocite și celule enterocromafine care secretă hidroxitriptamină [16]. FM afectează inflamația intestinală la pacienții cu boală inflamatorie intestinală (IBD). Studiile pe animale experimentale au evidențiat rolul critic al FM în echilibrul dintre imunosupresie și inflamație în GIT care implică căile de semnalizare a receptorilor TLR [17]. Pe baza acestor date, se speculează că antigenii Lumen pot juca un rol similar în dezvoltarea inflamației subclinice în IBS.

Al doilea, Aproximativ 10% dintre pacienții cu ADHD raportează declanșarea simptomelor lor după un episod de diaree infecțioasă, așa-numitul SDC postinfecțios (PI-SDC), o afecțiune cu un declanșator infecțios clar care poate modifica FM normal [18] .

Al treilea, există o legătură puternică între MSM și utilizarea anterioară a antibioticelor [19] .

Al patrulea, FM interacționează puternic cu factori exogeni, în special cu dieta, care pot provoca direct sau indirect simptome ale IBS [20] .

În al cincilea rând, este bine cunoscut faptul că o schimbare în Cupa Mondială poate afecta comportamentul și starea de spirit a oamenilor; pe de altă parte, tulburările mentale, cum ar fi anxietatea și depresia, sunt frecvente la persoanele cu ADHD [21]. .

Luate împreună, acești factori susțin opinia că dezechilibrele din compoziția FM pot perturba direct sau indirect funcția normală a axei intestin-creier-creier, ducând la dezvoltarea tulburărilor centrale și periferice în motilitatea intestinală și în rețeaua viscero-senzorială.


Modularea microbiotei intestinale în IBS

Deoarece patogeneza IBD este multifactorială, probioticele pot fi eficiente în modularea mai multor mecanisme cheie fiziopatologice, cum ar fi compoziția CM, motilitatea GI, hipersensibilitatea viscerală, funcțiile epiteliale și imune, metabolismul lumenului, funcția intestin-creier și suferința psihologică.

Deși o serie de meta-analize sau analize sistematice au arătat că probioticele pot fi utile în tratamentul simptomelor MSD, concluziile variază din cauza numărului insuficient de participanți, a proiectării slabe a studiului și a utilizării diferitelor tulpini probiotice. Mai multe meta-analize ale studiilor controlate randomizate (ECA) au descoperit că probioticele sunt superioare placebo în reducerea simptomelor generale ale IBS și ale durerii abdominale [22-24]. Aceste meta-analize au examinat tulpini probiotice unice, dar alte meta-analize au examinat efectele combinațiilor de tulpini de Bifidobacterium, Lactobacillus și Streptococcus [25]. Au fost efectuate și meta-analize cu genuri sau specii probiotice mai puțin frecvente, precum drojdia Saccharomyces boulardii [26], bacteriile B. Infantis [27] și Lactobacillus rhamnosus GG [28], deși cu rezultate diferite. S-a raportat că S. boulardii crește numărul mișcărilor intestinale, în timp ce L. rhamnosus scade intensitatea și frecvența durerii abdominale.

Deși probioticele, în general, par să aibă un efect benefic asupra îmbunătățirii SDC, există multe întrebări care așteaptă răspuns: Care sunt tulpinile cele mai eficiente la o gamă largă de pacienți cu SDC? Tulpinile simple sau combinate funcționează cel mai bine? Pot diferențele individuale între pacienții cu DMD în ceea ce privește profilul imunitar și varietatea FM să afecteze eficacitatea terapiei probiotice? Având în vedere inconsecvențele din fiziopatologia SDC, eterogenitatea pacientului sau lipsa dovezilor clare și reproductibile ale anomaliilor FM la pacienții SDC, sunt necesare ECA suplimentare cu obiective și design adecvate pentru a determina în ce măsură (și în ce subpopulații SDC) sunt probiotice o strategie terapeutică utilă pentru tratamentul simptomelor SDC.

Prebioticele sunt suplimente alimentare nedigerabile care stimulează creșterea bacteriilor benefice în colon. Ele reprezintă o strategie alternativă pentru reprogramarea FM, oferind doze regulate de substrat specific conceput pentru a fi metabolizat de bacteriile specifice dorite, promovând astfel creșterea lor, spre deosebire de dezvoltarea speciilor microbiene dăunătoare.

Prebioticele au capacitatea de a stimula doar microbii care locuiesc deja în intestin [29]. Fermentarea prebioticelor de către bacteriile intestinale duce la producerea de KVMK, care poate servi ca sursă de energie pentru celulele epiteliale intestinale [29] .

O caracteristică importantă de siguranță a probioticelor este că au o durată scurtă de viață în intestin și au nevoie de doze multiple pentru a menține un nivel constant. De fapt, o strategie alternativă pentru menținerea nivelurilor constante de bacterii benefice în intestin este aplicarea modernă a tulpinilor probiotice și a prebioticelor, adică. sinbiotice. Teoretic, sinbioticele ar trebui să fie mai puternice sau mai eficiente decât componentele lor probiotice sau prebiotice. Cu toate acestea, numărul relativ limitat de studii clinice de terapii sinbiotice la pacienții cu DMD a dat până acum rezultate mixte. Acest lucru s-ar putea datora diferitelor componente probiotice și prebiotice utilizate în diferite studii, precum și diferitelor subgrupuri de pacienți cu ADHD studiate [30]. În câteva studii PCT, a fost evaluată eficacitatea sinbioticelor atât în ​​durerea funcțională, cât și în IBS, toate demonstrând superioritatea combinațiilor probiotice/prebiotice față de placebo [31]. .

Procinetica

Medicamentele procinetice cresc motilitatea GI. Deoarece afectarea motilității intestinale a fost asociată cu disbioză și TBSP, procinetica ar putea fi utilizată la pacienții cu DMD printr-un efect asupra FM [32]. Cu toate acestea, studiile care au raportat utilizarea eritromicinei pentru tratamentul IBS au demonstrat o eficacitate limitată [33]. În plus, domperidona și cisapridul nu au fost întotdeauna eficiente în tratamentul CHD.

Antibiotice neabsorbabile

Mai multe studii terapeutice la scară largă și meta-analize au arătat că antibioticele neabsorbabile, cum ar fi rifaximină și neomicină, sunt eficiente în tratarea SDC. Rifaximinul este un antibiotic cu spectru larg, cu efecte antibacteriene împotriva organismelor aerobe și anaerobe care locuiesc în GIT. Este un derivat de rifamicină aprobat de FDA în 2015 pentru tratamentul ADHD la adulți. Deoarece mai puțin de 0,5% din doza orală este absorbită, rifaximinul are toxicitate scăzută, efecte secundare minore și interacțiuni medicamentoase [34]. .

Trei studii multicentric, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază 3 (TARGET 1-3) au demonstrat eficacitatea și siguranța rifaximinului în ameliorarea simptomelor SDC. Ameliorarea simptomelor a fost definită ca o reducere de cel puțin 30% a durerii sau disconfortului bazal și un scor săptămânal de consistență a scaunului sub 4 [35]. Studiile TARGET 1 și TARGET 2 la pacienți cu CHD fără constipație au arătat ameliorarea simptomelor timp de cel puțin 2 săptămâni într-o lună fără tratament.

Pacienții au primit fie rifaximină (550 mg), fie placebo de trei ori pe zi timp de 2 săptămâni; și au fost ulterior supuși unei perioade de urmărire de 10 săptămâni [36]. În studiul TARGET 3, tratamentul cu rifaximină a fost administrat pacienților care au prezentat o recurență a DMD-D după un tratament inițial scurt de 2 săptămâni. Un număr semnificativ mai mare de pacienți tratați din nou cu rifaximină versus placebo au răspuns cu dureri abdominale, dar nu cu consistență scaună [37]. Acest studiu a constatat, de asemenea, că re-tratamentul a fost capabil să prevină recurența, pe lângă prelungirea perioadei de ameliorare a simptomelor pacienților. Pe de altă parte, sa demonstrat că un alt antibiotic (neomicina) îmbunătățește simptomele SDD globale cu 50%. Cu toate acestea, spre deosebire de rifaximină, neomicina are efecte adverse și provoacă rezistență bacteriană rapidă sau infecție cu Clostridium difficile [38]. .

În concluzie, rifaximinul este singurul antibiotic care poate juca un rol în tratamentul ADHD, dar trebuie reținute limitările:

  • Este eficient la mai puțin de 50% dintre pacienți.
  • Un studiu amplu de fază III a inclus numai pacienți fără constipație; studii necesare la pacienții cu SDC-K.
  • Efectele sale pe termen lung nu au fost studiate.
  • Efectul rifaximinului asupra compoziției FM este în esență necunoscut.

Transplantul de microbiote fecale

Dovezile privind rolul disbiozei în patogeneza SDC au determinat propunerea de a trata pacienții cu SDC prin transplant de microbiote fecale (FMT). FMT este o abordare care implică administrarea unei soluții de material fecal de la un donator sănătos în intestinele unei gazde, pentru a restabili compoziția microbiană intestinală perturbată la homeostazie sănătoasă. Grupul de lucru FMT a publicat recent linii directoare privind criteriile de selecție a donatorilor pentru testele FMT și screening [39]. FMT a fost propus pentru o gamă largă de boli, inclusiv Cl recurent. Infecție dificilă rezistentă la terapiile convenționale cu antibiotice (principala indicație GI pentru FMT), constipație cronică, IBD, scleroză multiplă, autism și sindrom de oboseală cronică [40] .

Prima serie de cazuri de FMT în MSD a fost publicată în 1989 și a arătat aproximativ 50% ameliorarea simptomelor după procedură [41]. În urma acestei publicații, același autor a tratat peste 300 de pacienți cu DMD-D cu FMT, ale căror simptome nu au răspuns la terapiile convenționale, cu rezultate mixte privind eficacitatea procedurii [42]. Alte studii preliminare au arătat un efect benefic la pacienții cu constipație cronică (adică ameliorarea defecației și reducerea flatulenței) [43], dar aceste date trebuie confirmate în studii clinice riguroase.

Pe baza unei analize sistematice efectuate de Halkjær și colab. din SDC și FMT, autorii au raportat că 28 din 48 de pacienți (58%) au avut rezultate pozitive după tratamentul cu FMT, fără evenimente adverse grave [44]. Într-un alt studiu realizat de Mizuno și colab. S-a demonstrat că tratamentul FMT îmbunătățește starea psihologică și forma scaunelor la pacienții cu DMD [45]. În ciuda rezultatelor promițătoare, sunt necesare mai multe studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, înainte ca FMT să fie recomandată ca tratament standard de rutină la pacienții cu DMD.


Strategii terapeutice viitoare în IBS bazate pe microbiota intestinală

Pe măsură ce înțelegerea noastră asupra microbiomului se dezvoltă treptat, potențialul de manipulare a FM pentru îmbunătățirea sănătății și tratarea diferitelor boli este în continuă expansiune. În prezent, a devenit posibilă obținerea unui profil microbiom al persoanelor în scopuri de diagnostic. În plus, în curând va putea determina profilul exact al disbiozei microbiotice la fiecare pacient și să dezvolte tratamente personalizate, cum ar fi formulări probiotice personalizate, antimicrobiene țintite sau imunoterapice pentru pacienți individuali. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a elucida posibilitatea includerii terapiei cu bacteriofagi, postbiotice, paraprobiotice și noi formulări probiotice printre arsenalul limitat de opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu DMD.