D. Avdzhieva

Departamentul de genetică clinică,

SBALDB "Prof. Ivan Mitev ”, Universitatea de Medicină - Sofia

În 1965, pediatrul englez Harry Angelman a descris trei copii cu o imagine clinică similară - întârziere mintală severă, lipsă de vorbire, ataxie, mișcări bruște, haotice ale mâinilor, epilepsie și râs neprovocat. Datorită fenotipului său comportamental caracteristic și a mișcărilor neobișnuite, el a numit starea „sindromul păpușii fericite”. În 1987, Magenis și colab. a identificat o deleție la locusul 15q11-13 la doi pacienți cu sindrom Angelman (SA). Studiile ulterioare au arătat că sindromul poate fi cauzat de o varietate de mecanisme genetice, toate afectând expresia maternă a genei UBE3A situată la locusul menționat. Conform diferitelor studii, incidența bolii este cuprinsă între 1:10 000 și 1: 40 000. Deși AS este unul dintre cele mai frecvente și mai cunoscute sindroame malformative, diagnosticul este de obicei pus tardiv și creează o serie de dificultăți pentru clinici din următoarele motive:

  • stigmele dismorfice care conduc la sindrom - prognatism, macrostomie, microcefalie, pot fi discrete sau absente;
  • fenotipul comportamental caracteristic poate fi omis dacă părinții nu sunt întrebați într-o manieră țintită, deoarece aceștia acceptă adesea atacurile de râs nemotivate ca obișnuite;
  • diagnosticul diferențial al sindromului include afecțiuni comune, cum ar fi paralizia cerebrală, epilepsia, autismul și retardul mental;
  • prezența mai multor mecanisme genetice care cauzează sindromul necesită cunoașterea capacităților diferitelor teste de diagnostic molecular;
  • consilierea genetică trebuie efectuată numai de specialiști care cunosc fenomenul de imprimare genomică.

Această revizuire prezintă înțelegerea actuală a aspectelor clinice și moleculare ale AS.

Tablou clinic

Pentru sindromul Angelman există criterii de diagnostic, care sunt împărțite în trei grupe majore în funcție de frecvența lor, tabel. 1. Nou-născuții cu SA apar complet normali, primul simptom fiind o întârziere a CPD, care se înregistrează în jurul celei de-a șasea luni. Simptomele care duc la boală - tulburări de mișcare, lipsa vorbirii și un fenotip comportamental caracteristic, apar după primul an. Acest lucru, împreună cu stigmele dismorfice deseori discrete, întârzie în mod semnificativ diagnosticul precis.

Fenotip comportamental

Expresia fericită și nemotivatul sau provocat de o ocazie minimă izbucnesc în râs sunt cele mai cunoscute trăsături în comportamentul acestor copii, fig. 1. Hiperactivitatea cu deficit de atenție, neliniște și iritabilitate, tulburări de somn, plasarea diferitelor obiecte în gură și interes crescut pentru apă și suprafețele reflectorizante sunt, de asemenea, frecvente. Cea mai obișnuită formă de joc este mestecarea mâinilor, a limbii sau a diferitelor obiecte, însoțită de salivație sporită și utilizarea limbii, creând impresia de macroglosie. Tulburările de somn sunt frecvente - necesitatea redusă de somn, trezirea noaptea, dificultăți de adormire. Un studiu a constatat niveluri scăzute de melatonină în AS, ceea ce explică faptul că melatonina îmbunătățește adesea somnul la acești pacienți. În ciuda somnului slab de noapte, nu există somnolență în timpul zilei. Severitatea epilepsiei se corelează cu tulburările de somn, dar nu este clar dacă convulsiile severe perturbă somnul sau dacă somnul slab intensifică convulsiile. Unele trăsături comportamentale amintesc de tulburările din spectrul autist, dar socializarea este de obicei bună și nu are stereotipuri.

Modificări ale epilepsiei și EEG

80-95% dintre copiii cu SA au epilepsie, iar 75% dintre ei au convulsii înainte de vârsta de 3 ani. Sunt descrise diferite tipuri de convulsii - tonic-clonice, absențe atipice, parțiale complexe, mioclonice și atonice. Spasmele infantile sunt rare. Prima manifestare este cel mai adesea convulsii febrile la alăptare. Epilepsia în SA este de obicei dificil de controlat, valproații fiind cei mai eficienți ca monoterapie sau în combinație cu clonazepam sau alte benzodiazepine. Vigabatrin și carbamazepina pot agrava simptomele convulsive. Modificările EEG în AS sunt relativ caracteristice și includ explozii de activitate delta cu amplitudine mare cu complexe intermitente cu lama-undă lentă; explozii de activitate theta ritmată și explozii de activitate theta cu o frecvență de 5-6/sec. și valuri ascuțite de la prizele din spate. Modificările EEG sunt mai pronunțate cu ochii închiși, apar la pacienții cu și fără convulsii și nu au nicio legătură cu râsul.

Dezvoltarea cognitivă și motorie

Toți pacienții cu SA au întârziere mintală severă și dezvoltare motoră întârziată - stau singuri după primul an și merg pe la 4 ani. Mersul este lent, rigid, ataxic, cu brațele flectate la coate și încheieturi. 10% dintre copiii cu SA nu merg niciodată. De multe ori flutură brațele atunci când merg și când sunt entuziasmați. Mișcările sunt necontrolate și fără scop. Tremurarea degetelor este exacerbată de stres. Mișcările hiperkinetice ale corpului și ale membrelor interferează cu mersul și nutriția. Tonusul muscular este adesea crescut pentru membrele cu hipotensiune a trunchiului. Vorbirea este severă. La majoritatea pacienților cu vorbire AS este complet absentă, o mică parte din pacienți utilizează câteva cuvinte. Vorbirea receptivă este mai bine dezvoltată decât expresiva.

Stigmele dismorfice

Microcefalia este frecventă, dar nu obligatorie. Apare la 80% dintre copiii cu SA. În copilărie, pacienții sunt cel mai adesea eumorfi și, în timp, pot dezvolta stigme dismorfe precum prognatism, macrostomie cu dinți rari, ochi adânci, fig. 1. În cazul unei combinații de întârziere mintală cu prima în diagnosticul diferențial, trebuie luat în considerare AS.

spectru

Figura 1. Forma familială a AS - frate și soră cu dismorfism facial caracteristic și ștergere în centrul de imprimare, moștenită de la mamă. Arhivele Departamentului de Genetică Clinică, SBALDB.

Masa. 1. Criterii de diagnostic pentru sindromul Angelman

• Rezultate normale de laborator (biochimice și metabolice)

• Imagistica CNS normală (RMN și CT)

• Întârziere în DPC între 6 și 12 luni, până la întârziere mintală severă, fără regresie

• Lipsa vorbirii, comunicare non-verbală mai bine dezvoltată decât vorbirea expresivă

• Tulburări motorii - ataxie, tremor

• Simptome convulsive înainte de vârsta de 3 ani

• Sulcus occipital

• Tulburări de supt și deglutiție

• Macrostomie cu dinți rari

• Salivare crescută

• Tendon viu și reflexe periostale ale extremităților inferioare

• Sensibilitate crescută la căldură

• Tulburari de somn

• Mers pe o bază largă cu membrele flectate la nivelul cotului și articulațiilor genunchiului

Variante genetice, consiliere genetică și corelație genotip-fenotip

Lipsa de exprimare în creier a genei UBE3A moștenită de la mamă este cauza SA. UBE3A este una dintre puținele gene care trebuie imprimate la om - expresia depinde de originea părintească și de țesutul în care sunt exprimate. În timp ce ambele alele UBE3A sunt exprimate în majoritatea țesuturilor, doar copia maternă a genei este activă în creier. Există patru mecanisme genetice principale care provoacă AS - deleția cromozomului matern 15q11-q13, disomia paternă monoparentală (UPD) pentru cromozomul 15, imprimarea defectului care determină expresia maternă a UBE3A și mutațiile în UBE moștenite de la mamă. În funcție de mecanismul genetic, pacienții cu SA sunt împărțiți în patru clase (I-IV). Există un alt grup de pacienți (clasa V), cu imaginea clinică caracteristică a SA, la care, totuși, nu este detectată niciuna dintre modificările genetice descrise. Frecvența diferitelor clase și riscul de recurență în fiecare dintre ele sunt prezentate în tabel. 2.

Mamele pacienților cu deleție (clasa Ia) ar trebui examinate pentru a detecta anomalii cromozomiale. În cazul ștergerilor de novo, riscul pentru frați este mai mic de 1%.

La rudele pacienților din clasa Ib, riscul de recurență depinde de dacă anomalia cromozomială este moștenită sau de novo.

În UPD paternă fără translocație Robertson (clasa IIa), riscul pentru frați este mai mic de 1%. În aceste situații, analiza cromozomială ar trebui oferită mamei pentru a exclude cazurile rare de translocație Robertson sau cromozomul marker ca factor predispozant pentru nulizomia maternă urmată de corecția postzigotică prin disomia paternă.

Analiza cromozomială este, de asemenea, indicată la pacienții cu UPD clasa IIb pentru a exclude translocația Robertson moștenită de tată.

Mamele pacienților din clasa IIIa pot purta, de asemenea, o deleție la centrul de imprimare, deși au un fenotip normal. Această ștergere IC a apărut fie de novo pe cromozomul paternal 15, fie bunicul matern o poartă. În astfel de familii, moștenirea este conformă cu legile imprimării genomice, iar riscul pentru frați este foarte mare - 50%.

Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de recurență a bolii la familiile pacienților cu clasa IIIb AS (defect de imprimare fără ștergere). Se presupune că riscul unei sarcini ulterioare este mai mic de 1%.

Mutațiile genei UBE3A (clasa IV) sunt moștenite de la mama asimptomatică în 30% din cazuri sau de novo. În cazurile familiale, riscul unei sarcini ulterioare este de 50%. În această variantă moleculară, mozaicismul somatic și celular germinal este comun, ceea ce complică și mai mult consilierea genetică.

Pentru pacienții din clasa V, există două explicații posibile - prezența mecanismelor necunoscute până acum pentru suprimarea expresiei UBE3A sau diagnosticarea greșită. Datorită tabloului clinic nespecific al SA, există multe sindroame în grupul Angelman de afecțiuni similare.

Masa. 2. Variante genetice în sindromul Angelman