Prof. Dr. Georgi Kirilov
USBALE „Acad. Iv. Penchev ”, Sofia

Pandemia de obezitate a dus la o răspândire și mai largă a diabetului de tip 2 și la un risc crescut de boli cardiovasculare și maligne. Introducerea tomografiei cu emisie de pozitroni a contribuit la descoperirea țesutului adipos brun (BMT) la om și acest lucru a intensificat cercetarea rolului său în echilibrul energetic, sensibilitatea la insulină și patogeneza obezității. Activarea sa metabolică facilitează utilizarea glucozei, arderea grăsimilor și reduce greutatea, iar disfuncția sa are efectul opus și potențează obezitatea. Metodele și agenții farmacologici care stimulează DMO și cresc expresia adipocitelor bej au potențialul de a trata obezitatea și diabetul de tip 2, iar acest lucru identifică IMC ca un obiectiv terapeutic important pentru influențarea obezității.

Ideea modernă a țesutului adipos ca organ endocrin integral

Obezitatea se dezvoltă atunci când aportul de energie depășește cheltuielile de energie ca urmare a unui dezechilibru între aportul alimentar bogat în calorii, activitatea fizică redusă și reducerea reglării apetitului central. În ultimii 20 de ani, noțiunea clasică de definire a țesutului adipos ca depozit pasiv pentru excesul de calorii a suferit o schimbare dramatică. S-a constatat că este un organ activ activ pentru homeostazia alimentelor, metabolismul energetic, termogeneza și modularea proceselor inflamatorii.

Pe baza localizării sale anatomice, a caracteristicilor morfologice, fiziologice și biochimice, este împărțit în două tipuri principale: țesutul adipos alb (BMT) și țesutul adipos maro (BMT). Prin analogie cu conceptul de „colesterol bun și rău”, „țesutul adipos rău” este considerat alb, iar maroniul a fost definit ca „bun sau util” datorită potențialului său de a oxida acizii grași și de a proteja împotriva obezității.

Țesut adipos alb

Este cel mai mare depozit de energie din om. Este alcătuit din adipocite albe care conțin o singură picătură lipidică mare care umple aproape întregul volum al celulei, în timp ce citoplasma și nucleul sunt împinse spre periferie. Au un număr minim de mitocondrii cu expresie redusă a UCP1 (vezi mai jos). În afară de a fi un depozit de energie, celulele albe, împreună cu macrofagele lor învecinate, secretă molecule de semnalizare - adipocitokine: adiponectină, leptină, interleukină-6, factor de necroză tumorală α, rezistină, interleukină-6, omentină-1 și altele. Acestea din urmă acționează asupra ficatului, mușchilor și creierului pentru a regla aportul alimentar, echilibrul energetic și sensibilitatea la insulină. Unii autori definesc BMT ca fiind cel mai mare organ endocrin la om.

Distribuția corpului afectează în mod direct rezistența la insulină, riscul metabolic și determină caracteristicile sexuale secundare la animale și la oameni. Este bine cunoscut faptul că creșterea grăsimii intra-abdominale/viscerale este un factor de risc pentru sindromul metabolic, în timp ce acumularea în zona coapsei este neglijabilă. Modificările în plasticitatea BMD și înclinația de dilatare datorită aportului caloric crescut sunt esențiale în patogeneza dereglării metabolice asociate obezității și a dezechilibrului dintre adipokinele proinflamatorii și antiinflamatorii care susțin un rol cronic și inflamator de grad scăzut.

Țesut adipos maro

BMD diferă semnificativ morfologic și funcțional de BMT. Adipocitele brune conțin numeroase picături lipidice mici și mitocondrii. Termogeneza în DMO este dependentă de proteina UCP1 (termogenină), care este exprimată selectiv în membrana mitocondrială internă. Separează fosforilarea oxidativă de sinteza ATP și transformă substanța chimică în energie termică. Stimularea receptorilor β-adrenergici cu care BMD este saturată declanșează o cascadă de semnalizare, activează trigliceridele lipazice, iar trigliceridele intracelulare sunt hidrolizate. Acizii grași eliberați stimulează UCP1 și, odată oxidați în mitocondrii, devin o sursă termogenă; utilizarea glucozei crește, de asemenea, în paralel cu activarea UCP1.

KMT este bogat inervat de sistemul nervos simpatic (SNA), precum și foarte vascularizat, ceea ce este o condiție prealabilă pentru activitatea metabolică. Funcția principală a KMT este legată de arderea energiei și termogeneză. În condiții hipotermale, menține o temperatură corporală constantă, fără să tremure, la mamiferele care hibernează. La nou-născuți, joacă un rol în a face față șocului termic la naștere și în adaptarea la factorii reci.

Până de curând, CMT a fost considerat un organ rezidual și a regresat odată cu vârsta și a dispărut complet. Odată cu introducerea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) cu 18F-fluorodeoxiglucoză (18F-FDG) - pentru a măsura activitatea metabolică a țesuturilor, s-a descoperit mai întâi că indivizii adulți au DMO funcțională. În 2009, trei publicații din New England Journal of Medicine au raportat simultan identificarea depozitelor active de DMO la adulți situați în regiunea cervical-supraclaviculară (Fig. 1).

Figura 1: Localizarea activității țesutului adipos maro măsurată prin PET/CT cu 18F-FDG. DMO, prezentată în roșu, este activată după expunerea la frig (conform van Marken Lichtenbelt și colab.)

maro

KMT a fost găsit și în spațiul visceral - paraaortic, paracardic, mediastinal, în jurul arterelor carotide și a organelor vitale; subcutanat - între mușchii anteriori ai gâtului, interscapulari, în axile și în fosele inghinale. Spre deosebire de nou-născuți, unde BMD reprezintă 5% din greutatea lor, la adulți este de 60-100 g (≈0,1%) - o cantitate neglijabilă în comparație cu BMT. În comparație cu bărbații, femeile au de două ori mai multă DMO, care este legată de acțiunea estrogenului. PET a arătat că stimularea noradrenergică a crescut semnificativ perfuzia BMD și a accelerat utilizarea periferică a glucozei și a acizilor grași. Acest fapt a relevat rolul reglator al DMO în homeostazia glucozei și efectul protector asupra rezistenței la insulină. Studiile observaționale retrospective (2009-2014) au constatat că IMC activ a fost o constatare mai frecventă la persoanele obeze decât cele cu obezitate, iar corelația dintre activitatea IMC și obezitate a fost inversă. Studiile de intervenție controlate au oferit, de asemenea, dovezi convingătoare pentru semnificația metabolică a IMC uman și rolul său în patogeneza obezității.

Celulele grase brune secretă, de asemenea, molecule de semnalizare și factori endocrini cu acțiune autocrină și paracrină: triiodotironină (T3), angiotensinogen, prostaglandine, interleukină-6, factor de creștere fibroblast-2, factor de creștere asemănător insulinei etc.

La persoanele obeze, cantitatea de DMO este mai mică, iar reducerea greutății după intervenția chirurgicală bariatrică restabilește activitatea, cu noi depozite care apar în locurile în care anterior erau absente. De asemenea, funcția BMD este întârziată la diabetici și prezintă o corelație inversă cu glicemia de post. Se crede că insulina are un efect permisiv în menținerea cantității și activității funcționale a DMO. Interesant este faptul că expunerea prelungită la frig la pacienții obezi îmbunătățește metabolismul DMO împreună cu sensibilitatea îmbunătățită la insulină. S-a stabilit experimental că hiperfuncția DMO afectează dislipidemia și are un efect antiaterogen, iar persoanele cu hiperglicemie, dislipidemie și leziuni cardiovasculare au cantități mai mici de DMO. Faptele de mai sus susțin ipoteza că disfuncția DMO este un factor probabil în patogeneza obezității și a rezistenței la insulină.

În afară de scanarea PET, care evaluează masa BMD, au fost deja introduse metode alternative pentru evaluarea stării funcționale. Astfel este termografia în infraroșu (IRT), care detectează modificările temperaturii pielii peste BMD supraclaviculară. Raportul mai mare apă/grăsime din KMT, în comparație cu albul, permite, de asemenea, imagistica prin rezonanță magnetică. Se așteaptă ca aceste metode să dezvăluie diferențe funcționale în sensibilitatea depozitelor individuale de CMT, ceea ce este important pentru contabilizarea efectului terapeutic.

Țesut adipos bej

O descoperire cheie a fost făcută în 1992 - a fost identificată o variantă intermediară a adipocitelor brune, numite ulterior adipocite strălucitoare sau bej. Ele seamănă cu albul, dar au și caracteristici celulare, cum ar fi maro, deoarece au picături de grăsime multifocale și multe mitocondrii cu expresie UCP1 (Fig. 2).

Figura 2: Reprezentarea schematică a celor trei tipuri de adipocite: maro, bej și alb. Cele brune sunt bogate în picături mici de grăsime (picături lipidice) și mitocondrii, în cele bej acestea din urmă sunt în cantități mai mici, iar cele albe au o singură picătură de grăsime și un conținut redus de mitocondrii. Funcția termogenică este cea mai pronunțată în celulele maro și bej, care transformă grăsimea în căldură, iar albii funcționează ca stocare a grăsimilor (conform C. Tan).

Sub influența stresului, a factorilor reci și endocrini, a stimulării adrenergice și a agoniștilor PPAR, adipocitele bej apar în locurile anatomice din BMT. Ele rezultă din diferențierea celulelor precursoare apropiate de linia de celule albe.

Fenomenul este descris ca „rumenirea țesutului adipos alb”, realizând un program termogen, ca în KMT. Datele experimentale cu modele transgenice și identificarea microARN-urilor au dezvăluit mecanismele moleculare pentru „rumenirea” BMT. Gena ZIC1, despre care se crede că caracterizează cel mai bine țesutul adipos bej, este exprimată în DMO intercapulară. În timp ce în regiunea cervicală se găsește doar DMO „clasică”, depozitele enumerate mai sus conțin atât adipocite maro, cât și bej.

Abordări ale țesutului adipos maro ca strategie terapeutică promițătoare pentru obezitate și tulburări metabolice

Cu excepția chirurgiei bariatrice, majoritatea abordărilor anti-convulsive bazate pe restricționarea aportului de energie sunt temporare și ineficiente. Același lucru este valabil și pentru medicamente, dintre care unele sunt toxice. Menținerea unei activități fizice crescute (cel mai fiziologic mod de a arde energie) nu este întotdeauna ușoară, mai ales pentru perioade lungi de timp. Vom lua în considerare posibilitățile pentru activarea țintită a termogenezei în DMO ca o nouă modalitate de a trata obezitatea.

Factorul rece. Experimentele controlate la voluntari au arătat că o ședere zilnică de 17 ° C timp de șase săptămâni a crescut activitatea BMD și termogeneza, împreună cu o reducere a grăsimii corporale. Corelația inversă stabilită între activitatea KMT și temperatura medie în aer liber este un motiv pentru a recomanda sportul și munca în aer liber în timpul iernii ca o alternativă rezonabilă pentru arderea excesului de grăsime. Răceala cronică, deși crește activitatea funcțională a DMO, evident nu poate fi o strategie sensibilă, deoarece provoacă disconfort. Este interesant să se studieze eficacitatea temperaturii camerei controlate, asigurând o răcire moderată a ocupanților în pandemia de obezitate.

Sistemul nervos simpatic. Prin eliberarea de noradrenalină, aceasta joacă un rol central în calitate de mediator al efectului stimulator al răcii asupra DMO. Toate cele trei tipuri de adrenoceptoare de membrană (β1, β2 și β3) sunt exprimate în adipocite maro.

Activitatea KMT se corelează pozitiv cu nivelurile de catecolamină circulante, iar β-blocantele suprimă KMT. La animalele experimentale, agonistul selectiv al receptorului β3 (CL 316243) a indus hiperplazia adipocitelor brune, proliferarea mitocondrială cu activarea UCP1, a stimulat termogeneza și, în cele din urmă, a dus la pierderea în greutate. În plus, CL 316243 induce expresia adipocitelor bej în BMT. S-a raportat că Mirabergon (betmiga), un alt β3-agonist selectiv utilizat pentru tratarea vezicii hiperactive, are un efect benefic asupra DMO.

Formoterolul β2 agonist cu acțiune îndelungată, aprobat ca bronhodilatator, stimulează arderea grăsimilor și activează DMO la o doză care nu provoacă tahicardie.

Activitatea fizică și irisina. Exercițiile fizice stimulează eliberarea irisinei miokinei, care crește expresia UCP1 în adipocitele albe și le transformă în celule bej active. De asemenea, expunerea la frig, care este însoțită de tremurături ale corpului, îi mărește nivelul și îmbunătățește termogeneza. Se crede că Irisin acționează ca un semnal hormonal de la mușchi la BMT, unde provoacă rumenire și crește cheltuielile de energie. Prin urmare, deși pe baza datelor experimentale, irisina este considerată unul dintre candidații pentru tratamentul obezității.

Factori dietetici. Conținutul caloric al alimentelor afectează răspunsul termogen, care este mai pronunțat la consumul de proteine. Capsaicina, un alcaloid din ardei iute, capsinoizi ne-fierbinți și ardei de guinea sunt puternici stimulatori ai termogenezei și reduc grăsimile consumând energie din KMT.

Hormoni tiroidieni. Rolul glandei tiroide în termogeneză este cunoscut de multă vreme. La pacienții cu hipertiroidism, PET înregistrează o activitate crescută a DMO, care se corelează cu reducerea greutății. Expresia deiodinazei de tip 2 (Dt2) crește nivelul T3 tisular în DMO. Aplicarea intracerebrală a T3 la animalele experimentale stimulează adipocitele brune și reduce greutatea. Acidul Henodeoxicolic are un efect antiobezogen prin activarea Dt2 în celulele brune. Legarea T3 de receptorul β al hormonilor tiroidieni (βTP) îmbunătățește expresia UCP1. Din acest punct de vedere, agoniștii β2TP precum GC-1 și GC-24 ar putea fi folosiți ca agenți terapeutici în obezitate.

Glucocorticoizi și mineralocorticoizi. Cortizolul are un efect deogen prin suprimarea BMD și îmbunătățirea hiperplaziei BMT viscerale. Efectul mifepristonului, un antagonist al receptorilor glucocorticoizi care reduce greutatea acționând asupra BMD, a fost studiat experimental. De asemenea, s-a demonstrat că antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi (spironolactonă și drospirenonă) provoacă rumenirea BMT.

Peptide de creștere. Utilizarea factorului de creștere a fibroblastului-21 (FGF21), a proteinelor morfogene osoase și a analogilor hormonilor natriuretici (PNP4, PNP7 și MNP) la șoarecii obezi îmbunătățește metabolismul adipocitelor brune, reduce nivelul glucozei și potențează oxigenatele. FGF21, împreună cu irisina, s-a sugerat că mediază schimbarea BMT maro în stimularea indusă de frig.

Alți agenți farmacologici. Tiazolidinedionele - agoniști PPAR γ (rosiglitazonă), utilizați pentru tratarea diabetului, au un efect benefic asupra transformării BMT în țesut adipos bej. Un alt medicament antidiabetic Liraglutid (agonist GLP1 R) afectează, de asemenea, adipocitele bej, termogeneza și provoacă pierderea în greutate. Un efect similar a fost observat cu analogii prostaglandinei E2. Imatinib (Gleevec) (un inhibitor al tirozin kinazei și agent antineoplazic) îmbunătățește „rumenirea” BMT, îmbunătățește sensibilitatea la insulină, precum și inflamația cronică în țesutul adipos.

Acetații de acizi grași cu lanț scurt administrat sub formă de nanoparticule cresc expresia UCP1 și, de asemenea, duc la pierderea în greutate prin suprimarea poftei de mâncare.


Abrevieri în text:

  • UCP1 - proteina-1 de decuplare
  • ATP - adenozin trifosfat
  • PET/CT - tomografie cu emisie de pozitroni hibrizi și tomografie computerizată
  • ZIC1 (proteină deget de zinc) - acționează ca un activator transcripțional
  • PPAR γ (receptor γ activat cu proliferatorul peroxizomului) - receptor de glitazonă
  • micro ARN - ARN-uri mici necodificate
  • peptide natriuretice (PNP - peptidă natriuretică atrială, MNP - peptidă natriuretică cerebrală)
  • GLP1 R - receptor pentru peptida 1 asemănătoare glucagonului