Cuvinte cheie: nitrați organici, toleranță la nitrați, factor de relaxare endotelial, angină pectorală, infarct miocardic acut

miocardic acut

Marchev S., Il. Tomov. Tratarea nitraților Quintessence Interna 1993, nr. 4 pp. 13-18 Pare o ironie faptul că medicul meu mi-a prescris să beau nitroglicerină. Alfred Nobel

În 1867, Lauder Brunton, în vârstă de 23 de ani, a descoperit efectul antianginal al inhalării nitritului de amil în timpul stagiului său la Royal Hospital din Edinburgh. De asemenea, a studiat efectele nitroglicerinei, dar din cauza durerilor de cap severe pe care le-a primit atunci când a testat-o ​​pe el însuși, a decis că nu este uman să-i prescrie pacienților. Abia după 12 ani William Murrell a început să atenueze atacurile de angină pectorală prin instilarea soluției de nitroglicerină pe limbă (1). Treptat, nitrații ocupă un loc de frunte nu numai în medicina formală, ci și în medicina homeopatică (2). Astfel, până acum câțiva ani, datorită utilizării lor pe termen lung, am crezut că cunoștințele noastre despre nitrați au atins apogeul. Dar cunoștințele s-au dovedit a fi nesfârșite.

Baza fiziologică a acțiunii nitraților: Nitrații acționează prin imitarea acțiunii factorului relaxant derivat din endoteliu (EDRF), care determină relaxarea mușchilor netezi. Din punct de vedere chimic, a fost identificat ca oxid nitric (NO) sau un compus labil care eliberează spontan oxid nitric. Produs de celule endoteliale din L-arginină13. Servește pentru a adapta diametrul vaselor de sânge la fluxul sanguin. Creșterea fluxului sanguin, de ex. din vasodilatația patului vascular distal, duce la creșterea tensiunii pe endoteliul vaselor proximale. Acest stres de forfecare crescut este un stimulent pentru eliberarea EDRF, ceea ce duce la vasodilatație. Astfel, EDRF menține constant stresul peretelui sanguin în ciuda modificărilor fluxului sanguin (5). Vasodilatația dependentă de sânge se pierde în arterele ateromatoase. Stimulii fiziologici pentru eliberarea EDRF se adaugă la tensiunea celulelor endoteliale și acetilcolină și adenozin difosfat și, prin urmare, sunt denumiți vasodilatatori dependenți de endoteliu.

EDRF inhibă, de asemenea, agregarea și aderența trombocitelor și, astfel, acționează sinergic cu celălalt vasodilatator și agent antiplachetar eliberat de celule endoteliale, prostaciclină (IGP). În timp ce IGP afectează celulele prin creșterea nivelurilor de AMPc, EDRF prin stimularea guanilat ciclazei crește nivelurile de cGMP.

Pe lângă acești doi vasodilatatori, celulele endoteliale secretă cel puțin alți trei factori vasoconstrictori. Una dintre ele, numită endotelină, este cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut vreodată și este o peptidă de 21 de aminoacizi asemănătoare saraphotoxinelor - veninuri de șarpe cu acțiune vasoconstrictoare puternică.

Vasele de sânge sunt în vasodilatație constantă sub acțiunea EDRF. Blocarea sintezei sale duce la o vasoconstricție pronunțată. În schimb, blocarea sintezei prostaciclinelor de către aspirină nu afectează tensiunea arterială. Sistemul de prostaciclină nu se crede că afectează tonusul vascular bazal, ci servește la susținerea sistemului EDRF atunci când apar leziuni endoteliale. De exemplu. când o parte a peretelui arterial este expusă de celulele endoteliale, procesul de reparare începe cu aderența trombocitelor la zona deteriorată din cauza lipsei de EDRF acolo. Producția de prostaciclină de către subendocard previne formarea agregatelor de trombocite, deoarece prostaciclina inhibă puternic agregarea, dar nu aderența (13).

EDRF este un hormon local (paracrin) care afectează numai celulele vecine. Când intră în fluxul sanguin, este instantaneu inactivat de hemoglobină. Prin urmare, suprimarea NO de către hemoglobină sugerează că vasoconstricția după hemoragia subarahnoidă se datorează inactivării producției bazale de EDRF de către hemoglobina vărsată.

Probabil că deficitul de EDRF este implicat în patogeneza multor boli incl. hipertensiune arterială, ateroscleroză și diabet zaharat. La animalele hipertensive, producția de NO de către celulele endoteliale este mai mică decât la cele normale. Îngroșarea peretelui arterial de către plăcile aterosclerotice împiedică endoteliul NO să ajungă la celulele musculare netede. Ateroscleroza coronariană este combinată cu tulburări locale ale funcției endoteliale care preced apariția stenozelor vizibile angiografic. Se crede că impotența la diabetici se datorează scăderii producției de NO în vasele corpului cavernos. Acest lucru poate explica reputația nitritului de amil ca afrodiziac.

Fidel principiului său de economie, natura folosește NO și în alte părți în alt scop - în macrofage și celule Kupffer ca agent citotoxic pentru distrugerea altor celule, incl. și neoplazice. Este posibil ca NO să fie implicat și în scăderea rapidă a tensiunii arteriale în șoc endotoxic, deoarece lipopolizaharida E. coli duce la o creștere imediată a producției de EDRF a celulelor endoteliale.

Mecanismul acțiunii nitraților: Nitroterapia este o terapie de înlocuire pentru mecanismul endogen eșuat. Nitrații organici pătrund în celulele musculare netede, cu participarea grupărilor sulfhidril (-SH) din cisteină formează oxid nitric sau S-nitrozotioli, care activează guanilat ciclază. GMPc format din acesta duce la relaxarea celulei musculare netede (7). Nitroprusia de sodiu și malcidomina formează, de asemenea, oxid nitric intracelular, dar fără implicarea grupărilor sulfhidril. Datorită acțiunii lor directe asupra celulelor musculare netede, nitrații, nitroprusida și molsidomina se combină ca vasodilatatori independenți ai endoteliului.

Nitrații organici relaxează cel mai puternic mușchiul neted vascular, dar au și un efect asupra mușchiului neted bronhiolar, gastrointestinal, ureteral și uterin (3). Ele dilată mai mult venele și arterele mai puțin. Astfel, acestea conduc la depunerea sângelui în sistemul venos și imită efectul unei flebotomii. Acest lucru duce la o reducere a presiunii capilare pulmonare și telediastolice în cavitățile inimii, ceea ce reduce compresia subendocardului și îmbunătățește alimentarea cu sânge.

De asemenea, ele dilată arterele coronare mari, chiar și stenozele epicardice. Acestea sunt în principal leziuni excentrice, iar nitrații relaxează celulele musculare din acea parte a peretelui coronar care nu este acoperită de placă. Chiar și o mică creștere a lumenului arterial îngust duce la o scădere semnificativă a rezistenței la fluxul de sânge prin îngustare (12).

În inimile normale (care se află în prima jumătate a curbei Starling), nitrații reduc volumul cursei prin reducerea preîncărcării. Cu toate acestea, în insuficiența cardiacă (adică în a doua jumătate a curbei Starling), preîncărcarea redusă de nitrați crește volumul de accident vascular cerebral (2).

Efecte secundare: Hipotensiunea cauzată de nitrați duce la tahicardie reflexă, care este mai pronunțată cu cât este mai mică presiunea arterială și capilară pulmonară de bază. Dilatarea arterelor meningelor duce la dureri de cap. Terapia prelungită cu doze mari poate provoca metemoglobinemie și poate agrava ischemia miocardică. Dilatarea arterelor pulmonare în zone slab ventilate ale plămânului poate determina scăderea presiunii parțiale a oxigenului din sângele periferic (12).

Multe forme intravenoase de nitroglicerină, de ex. Trinitrosanul este soluție alcoolică și, dacă este utilizat timp de câteva zile, duce la intoxicație cu alcool. În astfel de cazuri, sunt preferate soluțiile nealcoolice, de ex. NitroPhol sau Perlinganit.

Toleranță la nitrați: Toleranța la nitrați (obișnuință, refractare) înseamnă slăbirea treptată până când dispare efectul nitraților în timpul tratamentului, caz în care, pentru a menține același efect, este necesară creșterea continuă a dozelor (5). Se dezvoltă numai în acele regimuri terapeutice care mențin un nivel ridicat constant de nitrați în sânge, care apar după a doua - a treia zi. Furnizarea zilnică de cel puțin 8-10 ore fără nitrați în sânge previne acest lucru. Așa cum a spus Publius Sir încă din secolul I î.Hr., „O plăcere poate dura mult timp doar dacă există varietate în ea”. Odată dezvoltată, toleranța dispare la 12-24 de ore după încetarea tratamentului. Acest timp de recuperare nu depinde de durata terapiei anterioare.

Există variații individuale ale vitezei de obișnuință. Apare mai întâi în sistemul arterial și duce la dispariția scăderii presiunii arteriale și a cefaleei și la dominarea tahicardiei. Apoi afectează sistemul venos cu o reducere a efectului azotat antianginal. Tocmai din cauza dominanței toleranței în sistemul arterial, nitrații nu sunt utilizați pentru terapia pe termen lung a hipertensiunii arteriale.

Toleranța nitraților este încrucișată. De exemplu, dacă se face cu dinitrat de izosorbidă, administrarea unei doze mai mari de nitroglicerină va avea un efect, dar va fi mai slabă. Gradul de atenuare a răspunsului este utilizat pentru a cuantifica toleranța.

S-a găsit și în plantele cu dinamită, unde cantități semnificative de nitrați sunt prezente în aer și sunt absorbite prin piele și plămâni. Lucrătorii care încep munca au o durere de cap constantă din cauza nitroglicerinei. În zilele următoare, acestea dezvoltă toleranță și durerea de cap dispare. Totuși, în cele două weekend-uri, toleranța scade și luni au din nou dureri de cap. De aceea, muncitorii au început să aplice nitroglicerină pe capacele pălăriilor și astfel să-și mențină toleranța în weekend, astfel încât să nu aibă dureri de cap luni.

Mecanisme de toleranță la nitrați: Toleranța la nitrați are cel puțin trei mecanisme (6,10), a căror pondere relativă variază la diferiți indivizi și în diferite situații:

1) Slăbirea treptată a efectului lor vasodilatator datorită transformării reduse în NO și S-nitrozotioli. Potrivit unora, acest lucru se datorează epuizării grupărilor sulfhidril necesare pentru formarea de NO din nitrați. Se referă la faptul că dozele mari de N-acetilcisteină (un donator de grupări sulfhidril, cunoscut în Bulgaria ca bronhodilatator, sub denumirea comercială Mucosolvin) restabilește efectul nitroglicerinei venoase. Prin urmare, toleranța la nitrați nu interferează cu acțiunea nitroprusidului de sodiu și a molsidominei, care nu au nevoie de grupări sulfhidril pentru transformarea lor în oxid nitric (7).

Recent, însă, unii (5,6,10) cred că toleranța se datorează afinității reduse a structurilor intracelulare față de nitrați, mai degrabă decât epuizării grupelor -SH. Efectul N-acetilcisteinei se explică prin interacțiunea extracelulară cu nitroglicerina, care produce S-nitrozotioli, care pătrund în celule și stimulează formarea cGMP. Astfel, de fapt, N-acetilcisteina nu depășește toleranța, ci îmbunătățește doar efectul nitroglicerinei (dar nu și al izosorbidului dinitrat).

2) Activarea neurohumorală și simpatică reflexă contribuie, de asemenea, la obișnuință, ceea ce contrabalansează efectul vasodilatației (5,6,10). La fel ca alți vasodilatatori, nitrații organici activează axa simpatoadrenală și sistemul renină-angiotensină. Probabil din această cauză este recuzată la încetarea bruscă a vasodilatatoarelor cu acțiune rapidă precum nitroprusida și nitroglicerina.Nitroterapia prin scăderea presiunilor atriale reduce factorul natriuretic atrial. Sistemul renină-angiotensină este activat de o scădere a tensiunii arteriale care activează baroreceptorii renali și de o scădere a factorului natriuretic atrial, care suprimă secreția de renină. Se produce retenția de lichide, din care cauză hematocritul scade în mod natural (4) la începutul nitro terapiei, în medie de la 0,43 la 0,39. Volumul intravascular crescut șterge efectul venodilatației. Creșterea volumului intravascular este principalul motiv pentru obișnuința la majoritatea vasodilatatoarelor utilizate pentru tratarea hipertensiunii.

Toleranța cauzată de perfuzia continuă de nitroglicerină timp de 48 de ore este concomitentă cu o creștere a ritmului cardiac, a activității reninei plasmatice și a greutății corporale. Acestea persistă 2-3 ore după întreruperea nitroglicerinei (când toleranța este încă prezentă), dar nu persistă după 24 de ore când se restabilește sensibilitatea la nitrați (10).

Toleranța la nitrați, conform unor autori, este ameliorată de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și în special de grupări care conțin sulfhidril, de ex. captopril.

3) În cursul nitroterapiei, fluidul este extras din interstitiu în vase, datorită predominanței dilatației venoase asupra arterelor și modificării forțelor Starling. Infuzia de nitroglicerină 1,5 mg/kg/min conduce timp de 24 de ore la trecerea de 745 + -382 ml de interstițiu intravascular. Cea mai mare parte a acestei relocări are loc în prima oră (6). Aceasta explică de ce creșterea treptată a dozei de nitroglicerină venoasă este mai bine tolerată decât începerea bruscă cu aceeași doză. Diureticele pot fi adecvate pentru prevenirea toleranței la nitrați similară utilizării lor pentru prevenirea toleranței la alte vasodilatatoare.

Sisteme terapeutice transdermice, toleranță la nitrați și sindrom de întrerupere: Sistemele terapeutice transdermice sunt plasturi adezivi speciali care conțin un rezervor microscopic subțire sau o matrice impregnată cu azotat, care se excretă uniform prin piele în fluxul sanguin timp de aproximativ 24 de ore. Au fost introduse pentru prima dată în Statele Unite în 1982. În trei ani, companiile producătoare au câștigat din acestea 300 de milioane de dolari, însă experiența acumulată cu acestea a arătat că, datorită nivelului constant de nitrați din sânge rapid, în 2-3 zile efectul lor dispare.

Prin urmare, în conformitate cu conceptul de perioadă fără nitrați, un studiu al utilizării lor a început doar 12 ore pe zi. Cu toate acestea, sa dovedit că la unii pacienți, în perioada fără nitrați, simptomele anginei s-au înrăutățit, iar clasa funcțională a acestora a fost mai slabă decât la pacienții cu placebo (5). Această reîncărcare după detașarea plasturelui se datorează probabil sistemelor neurohumorale endogene activate cu terapie cu azot, care rămân dezechilibrate10. Acest sindrom de despărțire a fost raportat și în fabricile de dinamită, unde unii muncitori au atacuri de angină și chiar infarct miocardic acut la ieșirea de la serviciu. În terapia de intervale cu plasturi care eliberează nitrați, nu a existat o exacerbare a simptomelor anginoase la pacienții care în perioada fără nitrați luau alte medicamente antistenocardice, de ex. beta-blocante. Sindromul de întrerupere nu a fost încă studiat cu nitro medicamente pe cale orală, dar se crede că este mai puțin frecvent datorită scăderii mai lente a nivelului de nitrați din sânge. Cu toate acestea, se recomandă, de asemenea, ca intervalul fără nitrați să fie acoperit de alte medicamente

Nitroterapie pentru angina stabilă: Nitroglicerina sublinguală rămâne cel mai bun mijloc de control al unui atac de angină. Este singurul și suficient remediu la pacienții cu o clasă funcțională bună, cu convulsii mai puțin de una pe săptămână. În caz de atacuri frecvente, este necesară o terapie de întreținere continuă cu azotat și/sau blocant. Nitrații sunt indicați în atacurile ischemice, indiferent de absența sau prezența durerii.

Nitroprepararea se împarte în cel mult 2-3 doze pe zi și se administrează în acele ore ale zilei în care pacientul are de obicei durere, iar restul zilei rămâne fără nitrați. De exemplu. la un pacient cu atacuri anginoase dimineața, sunt potrivite 2 comprimate. Isodinit întârzie după trezire și 1 la prânz. La un pacient cu angină nocturnă, este convenabil să aplicați un plasture înainte de a merge la culcare și de a vă dezlipi la ora 10 dimineața. La un pacient cu angină postprandială, sunt adecvate trei doze orale de nitrat oral cu trei mese principale. Cel mai adesea, nitrații sunt prescriși de trei ori pe zi, cu ultimul aport mai devreme după-amiază.

Nitroterapie pentru infarct miocardic acut: În infarctul miocardic acut, deteriorarea endoteliului vascular duce la reducerea radiației EDRF. Radicalii liberi generați în leziuni ischemice inactivează în continuare EDRF. Acest lucru duce la pierderea dilatației coronariene dependente de endoteliu (9). Nitroterapia compensează scăderea EDRF. De asemenea, contracarează spasmul coronarian impus trombozei coronare proaspete datorită eliberării tromboxanului din trombocite agregate. Există, de asemenea, dovezi că administrarea timpurie a nitraților reduce infarctul miocardic, complicațiile și mortalitatea.

Cu toate acestea, utilizarea nitraților nu este recomandată în prezent în fiecare infarct miocardic acut (2,8,11) datorită tahicardiei și hipotensiunii arteriale. Din vechea „regulă” conform căreia nitroglicerina nu ar trebui folosită niciodată în infarctul miocardic acut nu ar trebui să meargă la cealaltă extremă și să includă nitrați în fiecare infarct miocardic. Acestea trebuie utilizate numai în indicații: persistente sau recurente în ciuda anginei pectorale opiacee, disfuncție ventriculară stângă severă, hipertensiune arterială (140/90) și disfuncție musculară papilară. Este necesară o atenție deosebită în infarctul miocardic posterior-inferior datorită posibilității de combinare cu infarctul ventricular drept. În infarctul ventricular drept, nitrații sunt contraindicați, deoarece prin reducerea preîncărcării reduc volumul accidentului vascular cerebral și, prin urmare, perfuzia coronariană.

În infarctul miocardic acut, nitrații orali cu acțiune îndelungată trebuie evitați. Se poate utiliza nitroglicerina sublinguală sau transdermică, dar perfuzia intravenoasă de nitroglicerină permite modificările rapide ale dozei hemodinamice. Doza este crescută treptat până când tensiunea arterială medie scade cu 10% la pacienții normotensivi și cu 30% la pacienții hipertensivi (dar niciodată sub 90 mm Hg) și o creștere a ritmului cardiac de 10 bătăi/oră (dar de obicei nu mai mult de 110 bătăi/oră). De obicei, doza variază între 1 și 6 mg/oră, în medie 3 mg/oră, dar în prezența toleranței parțiale unii pacienți au nevoie de până la 10 mg/oră. Infuzia durează 2-3 zile, după care, datorită dezvoltării obișnuinței complete, terapia orală este oprită și începută conform principiilor descrise în angina stabilă.

Toate articolele sunt proprietatea Prof. Sotir Marchev, distribuția lor are loc după o legătură corectă. Articolele au valoare informativă, nu reprezintă o bază pentru diagnostic și alegerea tratamentului.

Proiectare și dezvoltare web a site-ului Maria Rangelova