Dr. Plamen Krastev, MD
Clinica de Cardiologie, Spitalul Universitar „Sf. Ecaterina”, Sofia

abordarea

La nivel global, procentul pacienților cu diabet crește. Se estimează că 382 de milioane de persoane cu diabet trăiesc pe Pământ, iar Federația Internațională pentru Diabet se așteaptă ca acest număr să crească la 592 de milioane în 2035. Diabetul este o boală cronică caracterizată prin complicații ireversibile macro și microvasculare. Boala arterelor coronare este adesea asimptomatică [1] și este principala cauză de deces la pacienții cu diabet de tip II. Clinica atipică și simptomele nedureroase la pacienții cu diabet zaharat definesc această boală drept un „ucigaș tăcut”.

Infarctul miocardic acut, insuficiența cardiacă, aritmiile care pun viața în pericol sau moartea subită cardiacă sunt adesea ratate la pacienții cu diabet. Ischemia miocardică silențioasă este o problemă clinică majoră la pacienți.

Se sugerează că denervarea autonomă parțială sau completă a diabetului duce la afectarea percepției simptomelor, de ex. nicio plângere de durere toracică care duce la ischemie miocardică silențioasă [2] .

Scopul țintă în tratamentul diabetului este reducerea nivelului de zahăr din sânge și atingerea nivelului recomandat de hemoglobină glicată (HbA1C) [3]. În majoritatea cazurilor, controlul nivelului seric al glucozei este dificil și necesită utilizarea unor medicamente care scad aceste valori. Această cerere de medicamente antidiabetice a determinat industria farmaceutică să dezvolte noi medicamente.

Mai mulți agenți antidiabetici noi au fost aprobați pentru tratamentul diabetului datorită efectului lor de scădere a glucozei, dar fără dovezi ale reducerii evenimentelor cardiovasculare adverse grave (MACE). Rosiglitazona este unul dintre medicamentele aprobate pentru controlul diabetului, care este un agonist gamma PPAR și îmbunătățește semnificativ nivelul zahărului din sânge la diabetici [4]. În 2013, din cauza unor posibile complicații cardiovasculare, FDA a interzis utilizarea acestui medicament [5]. Trei grupuri de medicamente antihiperglicemice au fost dezvoltate pe baza unei analize a studiilor clinice: inhibitori ai DiPeptidil Peptidazei IV (DPP4), analogi ai Glucagonului Peptida-1 (GLP-1) - agoniști asemănători glucabinoi ai co-transportorului 2 de glucoză de sodiu (SGLT2) ), care intră tot mai mult în tratamentul diabetului și acțiunea lor este legată prin metabolismul incretinei. GLP-1 îmbunătățește și stimulează secreția de insulină de către celulele β pancreatice după mese, precum și previne apoptoza acestor celule prin căi subcelulare, cum ar fi c-Jun N-terminal kinaza (JNK). [6] Aceste peptide au un timp de înjumătățire scurt și sunt metabolizate de enzima DPP-4 în forma lor inactivă.

Analogii GLP-1 sunt peptide care au activitate crescută și au un timp de înjumătățire mai lung. Inhibitorii DPP-4 (DPP4i) cresc timpul de înjumătățire al incretinelor prin reducerea și blocarea degradării acestora. S-a demonstrat că ambele grupuri de medicamente au efecte benefice asupra glicemiei și asupra controlului diabetului [7,8]. Studii recente au arătat că DPP4i poate avea efecte antitrombotice și antitumorale [9] și astfel poate avea funcție de protecție la pacienții cu sindrom coronarian acut (ACS).

INIPITORI DE DIPEPTIDIL PEPTIDAZĂ-4

Enzima DPP-4 joacă un rol semnificativ în degradarea GLP-1. Este o incretină care stimulează secreția de insulină în celulele β pancreatice [10]. La pacienții cu diabet zaharat de tip II, efectul GLP-1 asupra secreției de insulină este semnificativ redus prin blocarea degradării enzimatice a GLP-1, în timp ce inhibitorii DPP-4 cresc nivelurile endogene de GLP-1, care stimulează secreția de insulină [10] . Tratamentul diabetului zaharat asociat cu utilizarea inhibitorilor DPP-4 provoacă efecte cardiovasculare deoarece GLP-1 endogen este exprimat în țesutul miocardic și endoteliul vascular [11]. Au fost efectuate trei studii clinice mari, dublu-orb, controlate cu placebo, pentru a evalua siguranța cardiovasculară a inhibitorilor DPP-4: SAVOR-TIMI 53 [12-15], EXAMINE [16-18] și TECOS [19-22] .

SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin)

Studiul SAVOR-TIMI 53 a examinat saxagliptin. Evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE) - constând în deces cardiovascular, infarct miocardic non-fatal și accident vascular cerebral non-fatal [12-15]. Cei 16.496 de pacienți cu risc crescut de boală cardiovasculară aterosclerotică (BCV) au fost randomizați la saxagliptin (5 mg pe zi, 2,5 mg la pacienții cu insuficiență renală) sau placebo. În timpul unei monitorizări medii de peste 2 ani, MACE a fost observată la 7,3% dintre pacienții randomizați la saxagliptin și la 7,2% dintre pacienții randomizați la placebo ([HR]: 1,00; IC 95%: 0,89-1,12). Rezultate similare au fost obținute pentru obiectivul secundar compozit, care a inclus MACE, spitalizare pentru angină instabilă, revascularizare coronariană și spitalizare pentru insuficiență cardiacă [14]. .

Este important de reținut că la pacienții randomizați la saxagliptin (3,5% față de 2,8%, FC: 1,27; IC 95%: 1,07-1,51) [14], a existat un risc neașteptat crescut de spitalizare pentru insuficiență cardiacă cu un efect similar. la pacienții cu și fără antecedente de insuficiență cardiacă inițială (p = 0,67) [15]. Saxagliptinul duce la o mai mare disfuncție renală comparativ cu placebo (5,8% față de 5,1%, p = 0,04) [14] .

EXAMINAȚI (Alogliptin)

Alogliptin (6,25-25 mg pe zi, în funcție de funcția renală) a fost studiat în studiul EXAMINE la un total de 5.380 de pacienți cu diabet zaharat de tip II și sindrom coronarian acut recent [16-18]. În medie, la o urmărire de 1,5 ani, 11,3% dintre pacienții randomizați la alogliptin și 11,8% dintre cei randomizați la placebo au avut MACE. Spre deosebire de SAVOR TIMI 53, nu există un risc global crescut de spitalizare pentru insuficiență cardiacă alogliptin (3,1% față de 2,9%, FC: 1,07; IC 95%: 0,79-1,46) [16]. Cu toate acestea, în analiza subgrupului după monitorizare, motivată parțial de rezultatele studiului SAVOR-TIMI 53, alogliptina a fost asociată cu un risc crescut de spitalizare pentru IC la pacienții fără antecedente de insuficiență cardiacă (2,2% față de 1,3%; HR: 1,76; 95%). CI: 1,07-2,90), deși acest risc nu a fost prezent la pacienții cu insuficiență cardiacă preexistentă (8,2% pentru alogliptin față de 8,5% pentru placebo, FC: 1,00; 95% CI: 0,71-1,42; p = 0,07) [17] .

TECOS (Sitagliptin)

Sitagliptin (100 mg zilnic sau 50 mg în disfuncție renală) a fost studiat în TECOS pentru obiectivul final principal combinat de MACE și spitalizări asociate cu o clinică de angina instabilă [19-22]. Studiul a inclus 14.735 de pacienți cu diabet zaharat cu vârsta ≥ 50 de ani, cu antecedente de boală coronariană, boală cerebrovasculară ischemică sau boală arterială periferică aterosclerotică.

În timpul unei urmăriri mediane de 3 ani, 9,6% dintre pacienții randomizați cu sitagliptin și 9,6% dintre pacienții placebo-randomizați au primit obiectivul principal principal în protocolul principal (HR: 0,98, IC 95%: 0,88-1,09) [19]. . Sitagliptin nu a fost asociat cu un risc crescut de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (3,1% vs 3,1%, tratament intenționat cu HR: 1,00, 95% CI: 0,83-1,20) și nici nu au existat dovezi ale unei interacțiuni între sitagliptin și IC (p = 0,67) [19,20] .

AGONISTI PEPTIDICI DE GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1

Agoniștii GLP-1 afectează nivelul zahărului din sânge prin stimularea eliberării insulinei și inhibarea secreției de glucagon [23]. Aceste medicamente pot fi pe termen scurt (necesitând> 1 doză pe zi) sau cu acțiune îndelungată (necesitând o doză zilnică ≤1), care realizează efecte susținute prin degradare redusă cu DPP-4 endogen [10]. Agoniștii GLP-1 pot reduce riscul cardiovascular prin mai multe căi care completează efectul lor asupra zahărului din sânge: promovarea pierderii în greutate, reducerea tensiunii arteriale, inflamația miocardică și arterială redusă, inhibarea agregării plachetare și altele [23]. Au fost efectuate trei mari studii clinice cardiovasculare cu agoniști GLP-1 la pacienții cu diabet zaharat de tip II: ELIXA [24,25], LEADER [26,27] și SUSTAIN-6 [27] .

ELIXA (Lixisenatide)

Studiul ELIXA a inclus 6.068 de pacienți cu diabet zaharat de tip II peste 30 de ani cu antecedente recente de sindrom coronarian acut care au fost randomizați să primească injecții subcutanate de lixasinatid (10-20 μg o dată pe zi la discreția investigatorului) sau în concordanță cu placebo [ 24,25]. După o urmărire medie de 2,1 ani, lixeniatida a demonstrat non-inferioritate față de placebo pentru obiectivul primar combinat MACE și spitalizare pentru angina instabilă (13,4% vs 13,2%, HR: 1,02, IC 95%: 0,89-1,17) [24] . Nu s-au observat diferențe semnificative în cele două grupuri pentru obiectivul secundar (adică MACE, spitalizare pentru angina instabilă și insuficiență cardiacă, cu sau fără revascularizare coronariană) sau componentele lor individuale [25]. .

LEADER (Liraglutidă)

SUSTAIN-6 (Semaglutidă)

Studiul SUSTAIN-6 [28] a randomizat un total de 3.297 de pacienți cu diabet zaharat de tip II, cu vârsta peste sau peste 50 de ani, cu boală coronariană stabilită, insuficiență cardiacă cronică sau insuficiență renală cronică și pacienți ≥60 ani cu cel puțin un factor de risc cardiovascular. Urmărirea medie a fost de 2,1 ani, iar pacienții care au luat Semaglutid au avut un risc semnificativ mai mic de MACE decât cei care au luat placebo (6,6% față de 8,9%, HR: 0,74; IC 95%: 0,58-0,95) [28]. Efectele favorabile sunt observate și pentru ceilalți indicatori secundari:

  1. MACE, spitalizare pentru angină instabilă, revascularizare coronariană sau periferică și spitalizare pentru insuficiență cardiacă.
  2. Orice caz de mortalitate, accident vascular cerebral non-fatal și infarct de miocard non-fatal. Efectul protector al medicamentului se datorează reducerii accidentului vascular cerebral non-fatal (1,6% vs. 2,7%, HR: 0,61; IC 95%: 0,38% 0,99) [28] .

În ceea ce privește complicațiile microvasculare, Semaglutida a redus nefropatia nouă sau înrăutățită (HR: 0,64; IC 95%: 0,46-0,88), dar a crescut semnificativ riscul de complicații din retinopatie (3,0% față de 1,8%, HR: 1,76; IC 95%: 1.11-2.78) [28]. Autorii studiului SUSTAIN-6 sugerează că o scădere rapidă a glicemiei poate duce la agravarea retinopatiei [28]. .

CO-TRANSPORTER 2 INHIBITORI DE SODIU-GLUCOZĂ (SLGT2)

REZULTAT EMPA-REG (Empagliflozin)

EMPA-REG OUTCOME este un studiu privind beneficiile Empagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip II (n = 7.028) și boli cardiovasculare preexistente [32-34]. Pacienții au fost randomizați în trei grupuri, Empagliflozin cu doză mică (10 mg), Empagliflozin cu doză mare (25 mg) sau placebo și au fost monitorizați pentru scorul primar MACE. Durata medie a tratamentului de 2,6 ani de MACE a apărut la 10,5% din participanții la doza mică Empagliflozin și la 12,1% în grupul placebo (HR: 0,85; IC 95%: 0,74-0,99) [34]. Rezultatele MACE se datorează unei reduceri semnificative a mortalității cardiovasculare (3,7% față de 5,9%, HR: 0,62, 95% CI: 0,49-0,77) decât unei reduceri a infarctului miocardic non-fatal (HR: 0,87; 95% CI: 0,70 - 1,09) accident vascular cerebral non-fatal pentru care există (HR: 1,24; IC 95%: 0,92-1,67). Empagliflozin a arătat, de asemenea, o reducere relativă cu 32% a mortalității cauzate de toate cauzele, în concordanță cu o rată ridicată de deces din cauza bolilor cardiovasculare. În plus, Empagliflozin a redus semnificativ riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (2,7% față de 4,1%, FC: 0,65; IC 95%: 0,50-0,85) [34], efect care a fost rezistent la diferite analize ale subgrupurilor. Empagliflozin a redus semnificativ riscul de insuficiență renală acută [5,2% față de 6,6%, p [34] .

Unele metaanalize ale studiilor clinice au arătat că inhibitorii SGLT2 induc beneficii cardiovasculare (de exemplu în infarctul miocardic și insuficiența cardiacă), deși aceste rezultate ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere dimensiunea și durata studiilor implicate. Mecanismele de frunte care ar putea contribui la reducerea riscului de insuficiență cardiacă și de mortalitate cardiovasculară includ reducerea greutății și efectele hemodinamice benefice prin amestecarea glucozuriei și a natriurezei. Studiul EMPA-REG OUTCOME a arătat că Empagliflozin a redus greutatea (c

2 kg), tensiunea arterială sistolică (

4-6 mmHg) și volumul plasmatic (măsurat ca concentrație crescută de hemoglobină de la

0,8 g/dL) [34]. Combinația acestor efecte poate duce la rezultate semnificative clinic. Alte mecanisme, cum ar fi îmbunătățirea inflamației, aritmiei și elasticității arteriale, sunt de asemenea considerate relevante [35]. Rămâne necunoscut dacă aceste mecanisme joacă un rol prin hemoconcentrare sau hipotensiune arterială pentru a crește riscul de accident vascular cerebral.

La pacienții cu diabet de tip II și risc cardiovascular crescut, liniile directoare din SUA, Canada și internațional recomandă monoterapia cu metformină. Există încă date insuficiente despre beneficiile cardiovasculare ale acestor medicamente ca monoterapie, ghidurile actuale nu recomandă utilizarea lor ca monoterapie.

Saxagliptin sau alogliptin trebuie utilizat cu precauție, în special la pacienții cu diabet de tip II care au antecedente de boli cardiovasculare sau leziuni renale. Mulți medici pot evita utilizarea inhibitorilor DPP-4, având în vedere disponibilitatea unor clase alternative de terapii care pot avea un efect semnificativ asupra tratamentului actual.

Cu toate acestea, raportul de siguranță al FDA subliniază faptul că pacienții tratați în prezent cu inhibitori de DPP-4 nu ar trebui să înceteze să mai ia medicamentele înainte de un control cu ​​un cardiolog și endocrinolog personal. Practic, următorii indicatori ar trebui monitorizați de cardiologi pe baza tratamentului cu inhibitori DPP-4 - creștere în greutate, sindrom edem și următoarele simptome (dispnee, ortopenie, oboseală pentru insuficiență cardiacă) după începerea tratamentului cu această clasă de medicamente.

Agoniștii GLP-1 (liraglutidă) și inhibitorii SGLT2 (empagliflozin) sunt recomandați ca tratament secundar pentru diabetul zaharat de tip II, având în vedere reducerea dovedită a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare.