Dr. D. Lyubomirova, conf. Univ. Dr. I. Marinova

DILI este

Hepatotoxicitatea indusă de medicamente (DILI) este o cauză frecventă a afectării ficatului. Cea mai frecventă manifestare clinică este hepatita acută cu/fără colestază. Patogenia DILI implică medicamentul în sine sau metaboliții săi, care perturbă direct reacțiile biochimice din hepatocit sau provoacă un răspuns imun. Factorii genetici și de mediu au, de asemenea, un impact [1-6]. Acest articol oferă o prezentare generală a conceptelor moderne ale mecanismelor patogenetice responsabile de hepatotoxicitatea legată de medicamente, precum și a caracteristicilor manifestării clinice a aceluiași.

Hepatotoxicitatea legată de medicament este afectarea ficatului asociată cu afectarea funcției hepatice ca urmare a expunerii la medicamente.

Epidemiologie
Deși cazurile de hepatotoxicitate legată de medicamente sunt mai puțin frecvente - pentru multe medicamente, incidența raportată este între 1: 10.000 și 1: 100.000, DILI este o cauză principală de insuficiență hepatică acută în Europa de Vest și Statele Unite [1,4]. Frecvența reală poate fi mult mai mare din cauza eșecului de raportare a tuturor cazurilor, dificultăți în diagnostic sau omisiuni în monitorizarea persoanelor expuse.

În Statele Unite, hepatotoxicitatea legată de medicamente este o cauză principală a insuficienței hepatice acute la pacienții cu transplant hepatic - în special la pacienții cu supradozaj involuntar sau deliberat de acetaminofen.

Având în vedere incidența scăzută a hepatotoxicității legate de medicamente, aceasta din urmă poate să nu apară în timpul unui studiu clinic, care se efectuează de obicei la câteva mii de participanți. Cu toate acestea, odată ce medicamentul este aprobat, un număr mare de pacienți sunt expuși și pot apărea efecte toxice rare.

Patogenie
DILI rulează în două tipuri [1,2,8]:
1. Reacțiile predictibile sunt de obicei dependente de doză, cu o frecvență ridicată. Acestea apar la majoritatea pacienților care sunt expuși la scurt timp după ce este atins un anumit prag de toxicitate. Acetaminofenul este o hepatotoxină previzibilă, la fel ca substanțele chimice precum tetraclorura de carbon, fosforul și cloroformul, care nu mai sunt utilizate ca medicamente.
2. Reacțiile hepatotoxice imprevizibile la idiosincrasie au o frecvență scăzută. Ele sunt independente de doză și au o perioadă de latență diferită, variind de la câteva zile la 12 luni.

Mecanismele patogenetice sunt în principal de trei tipuri [2]:
1. Direct: Medicamentele și metaboliții lor sunt substanțe chimice sau radicali liberi care suferă sau suferă o varietate de reacții chimice, reducând cantitatea de glutation redusă, legându-se covalent de proteine, lipide și acizi nucleici sau inducând peroxidarea tuturor celor de mai sus.
2. Indirect: funcția organului celular este afectată de activarea sau inhibarea kinazelor semnal, a factorilor de transcripție sau a profilurilor de expresie genică.

Rezultatul în ambele cazuri este stresul intracelular, care duce la moartea celulară prin apoptoză (contracție și dezorganizare a nucleului celular) sau necroză (umflarea și liza hepatocitului).
3. Hepatita imunomediatată, indusă de medicamente - este hepatotoxicitatea indusă de citokine cauzată de sensibilizarea la citokinele specifice ficatului. Din punct de vedere clinic, acest tip de DILI prezintă febră, eozinofilie sau alte reacții alergice care îl disting de hepatita neimunomidată indusă de medicamente.

Modele de insuficiență hepatică în DILI [1]
În 1989, 12 experți europeni și americani, prin consens, au definit leziunile hepatice ca fiind o creștere de peste dublu față de limita superioară a nivelurilor serice normale de ALT și/sau bilirubină conjugată, sau o creștere combinată a nivelurilor de AST, AF și bilirubină totală, precum întrucât valoarea a cel puțin unuia dintre acești indicatori este de două ori peste limita superioară a normei [1]. Modelele clinice de afectare a ficatului sunt caracterizate ca:

• Hepatocelular - cu creștere inițială predominantă a ALT.
• Colestatic - crește inițial AF.
• Mixt - ALT și AF sunt crescute în același timp.

Mai târziu, în 2001, s-a propus ca nivelul ALT să se tripleze peste limita superioară a normalului, combinat cu bilirubina totală (dublul nivelului normal) să fie folosit ca test pentru a determina anomalii hepatice semnificative clinic, cu dovezi suplimentare din cercetări suplimentare.

Este important să se determine tipul de leziuni hepatice, deoarece anumite substanțe provoacă leziuni hepatice în principal în unul dintre modelele de mai sus.

Conceptul de evaluare combinată a afectării și funcției hepatice este rezultatul raportării icterului hepatocelular ca leziune gravă, în prezența căreia mortalitatea variază de la 10 la 50% [1] (Tabelul 1).

Leziuni hepatocelulare (ALT crescut)

Deficiență mixtă
(ALT și AF crescute)

Leziunea colestatică
(AF mare)

Acetaminofen
Alopurinol
Amiodaronă
Fluoxetină
Izoniazidă
Ketoconazol
Lisinopril
Metotrexat
AINS
Omeprazol
Pirazinamida
Rifampin
Sertralină
Tetracicline și altele.

Amitriptilină
Azatioprina
Captopril
Carbamazepina
Clindamicina
Enalapril
Fenobarbital
Sulfonamide și altele.

Amoxicilină + clav. Acid
Steroizi anabolizanți
Clorpromazină
Contraceptive orale
Eritromicine
Antidepresive triciclice și altele.

Tablou clinic
Manifestarea clinică predominantă este hepatita acută cu/fără colestază, deși sunt posibile aproape toate modelele clinice și patologice ale bolilor hepatice [2]. Simptomele nespecifice precum oboseala, pierderea poftei de mâncare, greață, disconfort în cadranul superior drept sau urină închisă la culoare pot fi primele simptome de hepatotoxicitate.

Cercetări de laborator
Testele care reflectă numai leziunile hepatice nu arată sau prezic întotdeauna hepatotoxicitatea severă.

Insuficiența hepatică este în majoritatea cazurilor asociată cu niveluri serice crescute de aminotransferază, dar o creștere de peste 3 ori limita superioară a normalului nu poate duce la insuficiență hepatică semnificativă clinic. Acest lucru se datorează capacității mari de vindecare a ficatului după vătămare, odată cu dezvoltarea ulterioară a toleranței adaptive, care se observă adesea la expunerea inițială la medicamente precum izoniazida și tacrina.

Reglarea activității enzimei nu este o funcție a ficatului. Aceasta din urmă poate fi mai bine evaluată prin nivelurile de bilirubină totală sau conjugată, reflectând capacitatea ficatului de a muta bilirubina de la plasmă la bilă. O altă funcție hepatică măsurabilă este sinteza proteinelor, care se reflectă în concentrația de albumină și timpul de protrombină.

Factori de risc
Un complex de factori, inclusiv proprietățile chimice ale preparatului, geneticii și factorii de mediu duc la un risc crescut de a dezvolta DILI. Incidența DILI este mai mare la pacienții adulți, copii, femei, sarcină, obezitate, malnutriție, boli concomitente precum SIDA, hepatita virală cronică B, hepatita cronică virală C, diabetul zaharat, alte medicamente concomitente, antecedente de reacții la alții. boala hepatică precedentă [1,2,3].

Poate că cel mai important factor de risc este variabilitatea genetică [1]. Polimorfismul genetic poate avea un impact major și poate crește riscul. De exemplu. polimorfismul genei N-acetil-transferazei-2 împarte oamenii în acetilatori rapid și lent. Acestea din urmă prezintă un risc crescut de toxicitate a izoniazidelor. Un alt exemplu este asocierea dintre toxicitatea Irinotecan și scăderea capacității de glucuronidare la pacienții cu sindrom Gilbert.

Diagnosticul diferențial include: hepatită virală, boală a tractului biliar, boală autoimună, leziuni hepatice alcoolice, boli metabolice sau genetice, insuficiență hepatică congestivă.

Puncte cheie în diagnosticul de hepatotoxicitate legată de medicamente [1]:
1. Expunerea la medicament ar trebui să preceadă apariția leziunilor hepatice.
2. Excludeți prezența unei boli hepatice anterioare.
3. Starea pacientului se îmbunătățește odată cu excluderea medicamentului.
4. Afectarea ficatului se poate repeta rapid sau grav, mai ales atunci când vine vorba de conflict imunologic.

Tratament
1. În prezența simptomelor, în special a icterului și a funcției hepatice afectate sau a semnelor clinice de insuficiență hepatică acută, orice agent hepatotoxic suspectat trebuie întrerupt.
2. Afectarea hepatică trebuie evaluată biochimic, iar funcția hepatică trebuie monitorizată în consultarea la timp cu un gastroenterolog.
3. Reincluderea medicamentului toxic nu trebuie întreprinsă, deoarece acest lucru poate duce la consecințe și mai grave, în special în cazul mecanismelor imune implicate.

În majoritatea cazurilor, îmbunătățirea se realizează, deși nu imediat și în limite diferite, după oprirea medicamentului. Afectarea ficatului poate fi exacerbată sau întârziată, iar recuperarea poate dura săptămâni sau luni.

Concluzie
Frecvența exactă a DILI este dificil de determinat. Prin urmare, și datorită faptului că DILI este o cauză comună a insuficienței hepatice severe și a insuficienței hepatice, este o provocare clinică și de reglementare de mare importanță.