Incidența obezității și a complicațiilor asociate, inclusiv a steatozei hepatice nealcoolice, crește dramatic la toate grupele de vârstă din întreaga lume. Având în vedere consecințele asupra sănătății, precum și povara economică ulterioară asupra sistemelor de sănătate, prevenirea și tratamentul acestora au devenit priorități cheie. Se pare că măsurile dietetice standard și modificările stilului de viață, precum și medicamentele (de exemplu, antioxidanți, agenți hipoglicemici pe cale orală și agenți de scădere a lipidelor), deseori eșuează din cauza conformității slabe și/sau lipsei de eficacitate. Aici vă ofer informații sistematice despre cele mai recente mecanisme fiziopatologice asociate cascadei de evenimente:

permeabilitatea intestinală, stresul oxidativ, rezistența la insulină, inflamația ficatului și fibroza.

bariera

Rolul principal al epiteliului intestinal este de a separa conținutul lumenului intestinal de interstitiu. Integritatea celulelor epiteliale, precum și modul specific de legare (joncțiune strânsă) determină funcția separativă a mucoasei.

Conexiunile intestinale intercelulare dense sunt permeabile selectiv și această permeabilitate poate crește fiziologic ca răspuns la nutrienții din lumen sau patologic, în prezența celulelor imune ale mucoasei și a citokinelor și sub influența sistemului nervos enteric. Funcția de barieră intestinală compromisă a fost asociată cu o serie de afecțiuni clinice, atât intestinale, cât și sistemice.

Rolul protector al epiteliului intestinal este acela de a preveni accesul la circulația sistemică a conținutului intestinal potențial dăunător, inclusiv a microflorei. Încălcarea acestei funcții de protecție este asociată cu boli, de ex. boala inflamatorie a intestinului (IBD), boala celiacă și sindromul intestinului iritabil, diabetul de tip I, reacția de respingere a transplantului (GVHD), HIV, scleroza multiplă, artrita reumatoidă și autismul.

Boala este mai bine cunoscută publicului larg ca „Sindromul intestinal cu scurgeri” sau sindromul intestinului permeabil și există afirmații nefondate pe scară largă conform cărora acesta stă la baza unui număr amețitor de tulburări, inclusiv sindromul oboselii cronice, fibromialgia, alergiile, depresia și unele boli ale pielii. Acest articol va discuta principalii factori determinanți ai funcției de barieră intestinală, precum și câteva date experimentale care pot arunca lumina asupra efectului patogen al permeabilității intestinale defecte, precum și despre măsurile terapeutice potențiale pentru restabilirea selectivității permeabilității intestinale.

Permeabilitatea intestinală este un termen care descrie absorbția și metabolismul substanțelor și fluidelor din lumenul intestinal în circulația sistemică. În schimb, funcția barierei intestinale se referă la capacitatea mucoasei și a componentelor barierei extracelulare, cum ar fi mucusul, de a preveni acest schimb. Nici permeabilitatea intestinală, nici funcția de barieră nu sunt valori absolute.

Cu toate acestea, termenul de barieră intestinală este folosit destul de des, în special în contextul proprietăților sale imunomodulatoare și acțiunii sale antibacteriene.

Straturile de mucus intestinal sunt compuse din secreția celulelor în formă de cupă și formează primul nivel al barierei, mucusul apical este cel care se află direct pe celulele epiteliale.

Straturile mucoase nu permit microorganismelor și moleculelor mari, cum ar fi particulele alimentare, să acceseze epiteliul, dar nu contribuie prea mult la fluxul de molecule mici, ioni și apă. Studiile la animale au arătat că încetarea producției de mucus poate duce la leziuni intestinale și boli inflamatorii intestinale.

Membranele celulare epiteliale oferă o barieră eficientă pentru majoritatea substanțelor dizolvate hidrofile, care este suficient de fiabilă datorită legării strânse specifice dintre celulele individuale.

Există un număr tot mai mare de dovezi care sugerează că un factor major în dezvoltarea și progresia steatoza nealcoolică ficatului este sindromul intestinelor permeabile de-a lungul liniei:

supra-creștere bacteriană - disbioză intestinală și permeabilitate intestinală crescută.

Steatoza hepatică este una dintre fețele sindromului metabolic și o cauză principală a bolilor hepatice cronice la copii și vârstnici care trăiesc în țările industrializate. Steatoza nealcoolică (NAFLD) include steatoza și steatohepatita nealcoolică (NASH), care se caracterizează prin steatoză și inflamație periportală și lobulară. Progresia către fibroză și ciroză este una dintre principalele complicații. Mecanismele patogenetice care duc la steatoza nealcoolică par a fi puternic asociate cu rezistența la insulină periferică și stresul oxidativ persistent în hepatocite. Scăderea răspunsurilor celulare la insulină duce la creșterea insulinei serice. În consecință, lipaza activată cu insulină crește lipoliza în țesutul adipos, care la rândul său crește nivelul acizilor grași liberi.

Rezistența la insulină activează gluconeogeneza și reduce sinteza glicogenului în ficat, ceea ce crește rata de producție a acizilor grași liberi și inhibă beta-oxidarea.

Efectele pot fi compensate de mecanisme antioxidante ale ficatului din celulă, dar un exces de acizi grași liberi duce la supraîncărcarea mitocondriilor cu radicali liberi, ceea ce la rândul său provoacă peroxidare lipidică suplimentară. Se activează numeroase căi inflamatorii și apare fibroza și ciroză hepatică ca urmare a evenimentelor necroinflamatorii.

Stratul de celule coloane (epitheliocyti columnares) al epiteliului intestinal subțire, a cărui funcție principală este absorbantă, este de până la 80%.

Restul de 20% sunt celule Paneth, celule calice și celule enteroendocrine.

Homeostazia epitelială intestinală necesită o coordonare constantă între conexiunile intercelulare specifice, endocitoza și căile de semnalizare intracelulară.

Structura unei joncțiuni strânse este constant reorganizată ca urmare a interacțiunii cu stimuli externi, cum ar fi resturile alimentare și bacteriile patogene sau intestinale. Pe lângă reglarea permeabilității pericelulare și intercelulare, bariera intestinală poate activa și celulele imune înnăscute (de exemplu celulele dendritice), prevenind astfel infecțiile sistemice cauzate de microorganismele intestinale. Conținutul intestinal normal și microflora pot provoca, de asemenea, un răspuns imun prin activarea celulelor B specifice („imunitate dobândită”). Sănătatea tractului gastro-intestinal este menținută și de celulele Panett, care sunt specializate în secreția de substanțe antimicrobiene și antibiotice în suprafața mucoasă a intestinului subțire.

Bariera mucoasă interacționează direct cu componentele de mai sus și, prin urmare, poate afecta echilibrul microbian. Eliberarea de mucus care conține molecule antimicrobiene previne colonizarea bacteriană și oferă, de asemenea, semnale de transducție care modulează căile pro-inflamatorii și apoptotice. Cu toate acestea, microorganismele intestinale au dezvoltat mai multe strategii inteligente pentru a depăși aceste mecanisme, și anume eliberarea enzimelor mucolitice, inhibarea sintezei mucinei și deteriorarea conexiunilor intercelulare strânse.

În mod interesant, nivelurile scăzute de Akkermansia Muciniphila, de exemplu, sunt legate de obezitate. Locuind mucusul epiteliului intestinal, acestea reduc absorbția nutrienților prin promovarea grosimii stratului mucos.

Tulburările funcției barierei intestinale cauzează dislocarea bacteriilor intestinale periculoase și produsele lor către sângele portal mezenteric și astfel joacă un rol decisiv în patogeneza și dezvoltarea steatozei nealcoolice.

Microflora intestinală este formată din miliarde de microorganisme (adică aproximativ 10 14 bacterii) din peste 1000 de specii, cu o greutate totală de aproximativ 2,1 kg. Disbioza microflorei intestinale este un dezechilibru în comunitatea microbiană în ceea ce privește modificările cantitative și calitative, activitatea metabolică și distribuția topografică. Microflora intestinală umană este compusă în principal din bacteroidete și Firmicutes. Proteobacteriile, Verrucomicrobia, Actinomicetele, Fusobacterium și cianobacteriile sunt prezente în cantități minime. Acestea contribuie la furnizarea a aproximativ 5% -15% din importurile noastre de energie prin absorbția reziduurilor alimentare fermentate . Microflora persoanelor supraponderale și obeze are o capacitate mai mare de a folosi energia din alimente, oferind astfel substraturi care pot activa căile lipogene.

Intestinul microbiom Este influențat atât de factori exogeni (obiceiuri alimentare, fibre vegetale, carbohidrați nedigerabili care joacă un rol „prebiotic”, stilul de viață, medicamente și chiar livrare), cât și endogeni (receptori și interacțiuni ale mucoasei bacteriene, pH intestinal, sistemul imunitar).).

Caracterizarea profilului microflorei intestinale devine din ce în ce mai precisă, grație introducerii de noi tehnici de microbiologie moleculară (secvențierea următoarei generații). Studiile arată că microbiomul intestinal poate afecta afecțiuni care includ nu numai tractul gastro-intestinal (boala celiacă, boala inflamatorie a intestinului și sindromul intestinului iritabil), ci și un număr mare de patologii extraintestinale suplimentare, inclusiv obezitatea, rezistența la insulină, bolile cardiovasculare, bolile alergice, și autism .

Obezitatea afectează sănătatea gastro-intestinală în diferite moduri:

  • prin interferența cu compoziția microbiomului intestinal,
  • prin reducerea mișcării peristaltice,
  • permeabilitatea intestinală crește și -
  • translocare bacteriană.

Compoziția microflorei intestinale la persoanele obeze a făcut obiectul mai multor studii controversate. Cu câteva excepții (probabil din cauza diferențelor etnice și/sau dietetice), majoritatea studiilor arată o creștere proporțională a Firmicutes față de bacteroidete. Unele medicamente (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni) pot afecta, de asemenea, profilul microflorei prin promovarea creșterii Firmicutes. Recent, cercetările s-au concentrat asupra genelor microbiomului intestinal, al căror număr pare să scadă la persoanele cu sindrom metabolic legat de obezitate.

Studiile referitoare la sindromul intestinului permeabil și bolile conexe au dovedit eficacitatea evidentă a suplimentelor probiotice combinate cu modificările stilului de viață comparativ cu modificările stilului de viață singur. Obiectivul primar (reducerea ALT) a fost atins doar după 14 săptămâni de tratament și a fost menținut până la sfârșitul studiului. Mediatorii inflamatori (CRP, TNF-α și NF-κB p65) sunt, de asemenea, semnificativ reduși. Un studiu comparativ al efectelor terapiei cu metformin (Met) ± probiotic (MetPr) la 32 de pacienți adulți cu steatoză nealcoolică (NAFLD) a arătat o reducere mai mare a nivelurilor de aminotransferaze, colesterol, trigliceride și IMC în grupul MetPr decât în ​​MetPr grup. Met. În general, probioticele par să acționeze în scopuri diferite: schimbă compoziția microflorei intestinale; reduce permeabilitatea intestinală și translocația produselor bacteriene în circulația portal și modulează în consecință răspunsul inflamator al ficatului. Cu toate acestea, diferite aspecte rămân neclare; nu se știe încă care probiotice acționează în mod specific și doar câteva studii au comparat efectele unui probiotic cu altul.

Pe scurt, devine din ce în ce mai clar că microbiomul intestinal are un efect direct asupra permeabilității intestinale și, prin urmare, asupra inflamației sistemice și a metabolismului. Probiotice- singur sau în combinație cu alte terapii, modulează depunerea țesutului adipos visceral și hepatic. Prin urmare, pot fi oferite ca tratament pentru steatoza hepatică nealcoolică, pe lângă strategiile dietetice și comportamentale standard.

Diferitul suplimente probiotice poate avea efecte diferite asupra rezistenței la insulină și a sindromului metabolic. În cele din urmă, studiile au arătat o legătură strânsă între fructoză și obezitate, în special acumularea de grăsimi hepatice, rezistența la insulină și permeabilitatea intestinală, iar utilizarea pro- și prebioticelor limitează aceste efecte adverse prin reducerea strategiei de activare a receptorilor TLR4.

Referințe: