Pavel Nikolov, Nelly Petkova, Human Value International/Medicaljobsineu
Asociați medicali din Boston, pregătire generală în fiziologie umană

moleculară

Introducere și scurte statistici
Cancerul pulmonar este cea mai frecvent diagnosticată tumoare pulmonară, cu cea mai mare rată a mortalității în rândul pacienților.
Numai în 2006, au existat aproximativ 171.900 de cazuri noi raportate statistic în Statele Unite (conform BMC), cancerul pulmonar reprezentând 13% din toate celelalte tipuri de cancer cu localizări diferite în organism.

Între 1992 și 1998, mortalitatea prin cancer pulmonar a scăzut dramatic la bărbații cu vârsta peste 40 de ani, spre deosebire de femeile cu vârsta peste 40 de ani, iar în acest grup, cancerul pulmonar a fost a doua cauză principală de deces după cancerul de sân.
Cancerul pulmonar este cel mai frecvent între vârstele de 40 și 70 de ani, atingând vârful la vârsta de 55-60 de ani.

Doar 2% din toți pacienții diagnosticați aveau vârsta sub 40 de ani. Supraviețuirea la 1 an după diagnostic a fost observată la 41% dintre pacienți în 2006, iar supraviețuirea de până la 5 ani a fost observată la doar 15% dintre pacienți. Probabil supraviețuirea crescută se datorează metodelor dezvoltate de terapie și intervențiilor chirurgicale moderne.
Statisticile de mai sus provin din eșantioane prelevate la BMC și statistici anuale privind cancerul de către Institutul de cercetare a cancerului Dana Farber, Boston/MA.

Clasificarea tumorilor pulmonare
Aproximativ 90-95% sunt carcinoame tipice, aproximativ 5% sunt carcinoide bronșice și 2 până la 5% sunt neoplasme mezenchimale. Clasificarea detaliată se face pe baza caracteristicilor histologice ale tipurilor de tumori, conform datelor de la BMC/OMS (Boston Medical Center și Organizația Mondială a Sănătății), Tabelul 1:

Carcinom cu celule scuamoase - carcinom cu celule scuamoase

Carcinom cu celule mici - carcinom cu celule mici

Carcinom combinat cu celule mici - carcinom combinat cu celule mici

Adenocarcinom - adenocarcinom
Acinar; subtipuri papilare, bronhioloalveolare, solide, mixte - acinar,
papilar, bronholaveolar, solid, mixt

Carcinom cu celule mari

Carcinom neuroendocrin cu celule mari

Carcinomul adenocvamos- carcinomul adenocvamos

Tumora carcinoidă - tumori carcinoide
Tipic/atipic

Carcinoamele de tip glandă salivară

Carcinom neclasificat - carcinoame neclasificate

FIG. 1 (după Institutul de cercetare a cancerului Elsevier/Dana Farber, 2005)
A - În portocaliu (indicat de o săgeată) se văd celule keratinizate de carcinom cu celule scuamoase, cu un nucleu hipercromatic proeminent luminos;
B - Într-un eșantion de ganglion limfatic al pacientului, se observă grupuri de celule tumorale cu carcinom cu celule mici. Se observă nucleul atipic și dimensiunea uriașă a celulelor, în comparație cu cea a leucocitului polimorfonuclear din colțul din stânga jos al fotografiei;


Următoarea este o scurtă descriere a celor mai frecvente trei tipuri de cancer în practică

Adenocarcinom
Este o tumoare glandulo-epitelială malignă ale cărei celule produc mucină.
Adenocarcinoamele au diferite soiuri care pot fi strict diferențiate și amestecate; acinar, papilar, bronhoalveolar, solid și mixt.
Adenocarcinomul este cel mai frecvent tip de tumoare pulmonară la femei și nefumători. Comparativ cu alte tipuri de tumori, leziunile din adenocarcinom sunt localizate periferic. Adenocarcinoamele în sine variază de la tumori bine diferențiate cu o structură glandulară tipică și clar diferențiată, prin leziuni papilare până la mase tumorale solide în care se disting mici insule glandulare.

Aproximativ 80% din adenocarcinoame conțin mucină. Aceste tumori cresc mai lent decât carcinoamele cu celule scuamoase, dar metastazează extensiv în stadiile incipiente.
Se consideră că mutațiile genei K-RAS sunt în prezent cauza principală a adenocarcinomului. În același timp, mutații (ștergere și inactivare) în p53, RB și brațul scurt al cromozomului p16 sunt observate atât în ​​adenocarcinom cât și în carcinomul cu celule scuamoase.

Carcinom cu celule mici
Tumoră foarte malignă cu un tip specific de elemente celulare. Celulele sunt mici, cu contacte celulare bine definite, cromatină fin dispersată (sare și piper). Celulele sunt rotunjite la ovale cu un nucleu bine proeminent. Celulele se împart foarte repede pentru a forma grupări tipice. Necroza este frecventă. ADN-ul din celulele tumorale necrotizate este încrustat în pereții vaselor, rezultând o colorare tipic bazofilă.

Granulele neurosecretorii sunt observate electronic în celule, ceea ce înseamnă că celulele secretă hormoni peptidici. Se pot detecta markeri neuroendocrini specifici - cromogranină, sinaptofizină, Leu-7. Potrivit echipei BMC, pe baza acestor markeri, se poate presupune în siguranță că aceste celule sunt derivate din celulele progenitoare neuroendocrine ale epiteliului bronșic.

Acest tip de cancer este direct legat de fumat. Doar 1% dintre pacienții diagnosticați sunt nefumători.
Cea mai frecventă localizare este în bronhiile sau periferia plămânilor. Sunt foarte agresivi și metastazează pe scară largă. Sunt foarte greu de supus unei intervenții chirurgicale.
Mutațiile genelor supresoare tumorale p53 și RB sunt cea mai frecventă cauză a carcinomului cu celule mici (80% până la 100% din cazuri). Studiile imunohistochimice arată că, în 90% din cazuri, celulele tumorale au expresia activă a genei anti-apoptotice BCL2, spre deosebire de expresia foarte scăzută a genei apoptozei BAX.

Carcinom cu celule mari
Aceasta este o tumoare epitelială malignă nediferențiată, nu există nici o diferențiere glandulară, nici scuamoasă.
Celulele au un nucleu mare și lipsa diferențierii intracelulare specifice este o condiție suficientă pentru a le distinge de adenocarcinoame și carcinoame cu celule mici.
Cea mai frecventă variantă histologică este carcinomul neuroendocrin cu celule mari. Se caracterizează prin acumulări organoide cu formă trabeculară. Este prezentă diferențierea neuroendocrină specifică. Interesant în acest caz este că mecanismele moleculare de dezvoltare coincid cu cele ale carcinomului cu celule mici.

Mulți factori diferiți - poluarea mediului, dieta, fumatul, unele medicamente provoacă direct sau indirect modificări genetice și reorganizări care duc la exprimarea unui proces neoplazic și a creșterii.
S-a constatat acum că aproximativ 10 până la 20 de mutații apar la diferite gene până când cancerul se manifestă. Examinările au fost efectuate în 2 grupe principale în funcție de caracteristica histologică? carcinom cu celule mici și carcinom cu celule mici. Unele leziuni moleculare din gene sunt caracteristice ambelor subtipuri, în timp ce unele sunt strict specifice.
Oncogenele dominante implicate cel mai frecvent în patogeneza carcinomului includ c-MYC, K-RAS, EGFR și HER-2/neu.
Cele mai frecvente gene supresoare tumorale care suferă deleție sau inactivare sunt p53, RB, p16INK4a și loci multipli pe cromozomul 3p. Numeroși loci cu „candidați” sunt localizați în brațul scurt al cromozomului 3. pentru gene supresoare tumorale precum FHIT, RASSF1A și cel puțin alte 5 gene care nu au fost încă identificate ca funcții și activitate.

Mutațiile din regiunea p53 stau la baza patogeniei ambelor tipuri de cancer pulmonar.
Carcinomul cu celule mici este mai frecvent cu modificări ale sistemelor c-MYC și RB, în timp ce carcinoamele cu celule mici nu sunt asociate mai ales cu mutații în RAS și p16INK4a.
Secvența modificărilor genetice nu este încă suficient de elucidată. Echipa Centrului de Cercetare a Cancerului (BMC) a descoperit că inactivarea genelor supresoare ale cromozomului 3p a fost inactivată cel mai devreme.

Proliferarea neuroendocrină a carcinoamelor pulmonare
Anatomic, plămânul conține multe celule neuroendocrine împrăștiate printre epiteliu sub formă de celule unice sau grupuri numite corpuri neuroepiteliale.
Leziunile neuroendocrinologice împărtășesc caracteristici biochimice cu celulele sistemului neuroendocrin. Hiperplazia celulelor neuroendocrinologice pulmonare este rezultatul fibrozei sau al inflamației locale. Cea mai frecventă leziune precanceroasă a celulelor neuroendocrinologice se numește fibroză neuroendocrinologică idiopatică difuză. Cel mai adesea provoacă carcinoame și carcinoide tipice sau atipice.

Neoplasmele derivate din celulele neuroendocrine ale plămânilor pot fi, de asemenea, tumori benigne (tumori benigne) - caracterizate în principal prin zone de hiperplazie a celulelor neuroendocrine, între care există zone tipice de inflamație.

1. Marchevsky A: Patogenie și modele experimentale de cancer pulmonar. În Marchevsky AM (ed.): Patologia chirurgicală a neoplasmelor pulmonare. New York, Marcel Dekker, 1990, p. 7.
2. Marchevsky AM: Tumori neuroendocrine ale plămânului. Patologie (Phila) 4: 103-123, 1996.
3. Pershagen G, Akerblom G, Axelson O, Clavensjo B, Damber L, Desai G, Enflo A, Lagarde F, Mellander H, Svartengren M, și colab.: Expunerea rezidențială la radon și cancerul pulmonar în Massachusetts. N Engl J Med 330: 159-164, 1994.
4. Robbins și Cothran: Bazele patologice ale bolilor, manual, 513-516, 2006.
5. Salgia R, Skarin AT: Anomalii moleculare în cancerul pulmonar. J Clin Oncol 16: 1207-1217, 1998.
6. Sekido Y, Fong KM, Minna, JD: Genetica moleculară a cancerului pulmonar. Annu Rev Med 54: 73-87, 2003.
7. Lucrări de cercetare în stagiu - Boston Medical Center, Boston University (Cancer research Institute) Dana Farber Cancer Research Institute.