Conf. Dr. Antonia Atanasova, MD
MU Varna, Clinica de Gastroenterologie, MHAT „St. Marina ”, Varna

prin

Secrețiile intestinale ale polipeptidei insulinotrope dependente de glucoză-GIP și ale glucagonului ca peptida-1 GLP-1, numite incretine, sunt din ce în ce mai utilizate în practica clinică. Se iau în considerare efectele incretinelor asupra secreției și motilității tractului gastro-intestinal, asupra patogeniei și evoluției steatohepatitei nealcoolice, apariția pancreatitei și suspiciunea existentă a potențialului de dezvoltare a cancerului pancreatic în timpul tratamentului cu agoniști ai receptorilor GL. 1 (GLP-1RA) și inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 (DPP-IV-I).

Cuvinte cheie: incretine, polipeptidă insulinotropă dependentă-GIP și glucagon ca peptida-1 GLP-1, motilitate, controlul greutății, pancreatită, cancer pancreatic

La începutul secolului trecut, au fost descoperite substanțe secretate de intestine, care stimulează secreția de insulină de către celulele β ale pancreasului. În 1979, prof. Worner Ceutzfelt și-a clarificat efectele și le-a numit incretine (insulină de stimulare a secreției intestinale).

Aceștia sunt doi hormoni: polipeptida insulinotropă glucoză dependentă-GIP, care este secretată de celulele K enteroendocrine din duoden și jejun proximal, și glucagon ca peptida-1 GLP-1, care este secretată de celulele L ale ileonului distal și colonului .

GIP este o polipeptidă activă care constă din 42 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 4984 Da. GLP-1 este produs ca o polipeptidă inactivă de 37 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3298 Da, scindarea a 6 aminoacizi de la capătul N produce forma activă - GLP-1. Concentrația plasmatică a ambilor hormoni în stare de post este scăzută (5-10 pmol/L) și crește 5-15 minute după masă la 15-50 pmol/L. GIP și GLP-1 sunt secretate ca răspuns la aportul de nutrienți (carbohidrați, proteine, grăsimi) [13]. Acești doi hormoni, care circulă în plasmă sub acțiunea enzimei dipeptidilpeptidază-4 (DPP-IV-I), sunt rapid inactivați și suferă un clearance renal. În ciuda timpului de înjumătățire scurt al incretinelor, acestea afectează multe organe și sisteme.

Efectele incretinelor asupra secreției de insulină și glucagon sunt larg discutate și bine cunoscute.

Mai puțin cunoscute și încă obscure datorită unui mecanism incomplet înțeles sunt efectele incretinelor asupra secreției și motilității gastro-intestinale, asupra patogeniei și evoluției steatohepatitei nealcoolice, apariția pancreatitei acute și îndoielile existente cu privire la potențialul de dezvoltare a carcinomului pancreatic în timpul tratament cu agoniști ai receptorului GLP-1 (GLP-1RA) și inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 (DPP-IV-I).

Tabelul 1: Tipuri de incretine utilizate în practica clinică (aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente - FDA)

Agoniști ai peptidelor peptid-1 de tip glucagon

Byetta®, aprobat din 2005

Victoza®, aprobat din 2010

Inhibitori de dipeptidil peptidază-4, inhibitori de DPP 4 (sufixul "gliptin")

Januvia, Merck & Co., FDA l-au aprobat în 2006

Galvus, Novartis, Agenția Europeană pentru Medicamente a aprobat-o în 2007

Onglyza, Bristol-Myers Squibb și AstraZeneca, FDA l-au aprobat în 2009

Tradjenta®, Eli Lily Co și Boehringer Ingelheim; aprobat în 2011

Creat de Phenomix Corporation

Nesina, Takeda Pharmaceutical Co., aprobată în 2013

Creat de LG Life Sciences

Analog fluor-sitagliptin

(Laboratoarele de cercetare Merck, West Point, PA, 2015)

Efectele incretinelor, al căror mecanism rămâne neclar.

Motilitatea gastrică, nutriția, apetitul și controlul greutății și influența incretinelor. GLP-1 și GLP-1RA inhibă secreția de acid clorhidric stimulată de alimente și întârzie golirea gastrică printr-un mecanism dependent de doză. Această modificare a motilității gastrice duce la o scădere a vârfurilor postprandiale de glucoză și insulină și astfel îmbunătățește controlul diabetului zaharat [4]. Mecanismul exact de acțiune asupra tractului gastro-intestinal nu este pe deplin înțeles. A fost sugerată acțiunea directă a GLP-1RA asupra receptorilor GLP-1 asupra celulelor parietale și/sau mecanismului vagal indirect. Există așa-numitul. sindromul „frâna ileală” - substanțe nutritive care ajung în părțile distale ale intestinului subțire (ileon), au un impact negativ asupra motilității părților proximale ale tractului gastrointestinal (stomac) și reduc secreția enzimelor digestive [4,11] . Probabil în condiții fiziologice în acest fel, capacitatea de absorbție a intestinului este corectată. În diabetul de tip 2, efectul inhibitor al GLP-1 asupra motilității gastro-intestinale reduce în principal creșterile postprandiale ale nivelului de glucoză din sânge.

Se pare că GLP-1 reduce și aportul de alimente, crescând sațietatea. În studiile experimentale la rozătoare, administrarea de GLP-1 intracerebroventricular a dus la o reducere semnificativă a aportului de alimente și la scăderea în greutate [11]. Doar agoniștii receptorilor GLP-1 întârzie golirea gastrică, dar nu și inhibitorii DPP-IV.

Incretinele conduc la o sațietate mai rapidă și la un consum redus de alimente atât la pacienții sănătoși, cât și la cei obezi și la diabetul de tip 2. Mecanismul acestui efect rămâne neclar. Există două ipoteze. Conform primei ipoteze, are un efect vag. Receptorii GLP-1 au fost identificați în tractus solitarius, talamus și hipotalamus, i. în zonele de control al alimentelor. Conform celei de-a doua ipoteze, există un efect direct al receptorilor GLP-1 în zona postrema și în organul subfornic (acestea sunt zone în afara barierei hematoencefalice), care sunt legate de controlul apetitului [11]. .

Se știe că la mai mult de 50% dintre pacienții cu obezitate extremă (cu un indice de masă corporală peste 35), dietele cu conținut scăzut de calorii nu duc la pierderea în greutate. În ultimii ani, chirurgia de bypass intestinal a fost folosită pentru a trata acest tip de obezitate. După o astfel de intervenție chirurgicală, a fost observată o creștere a nivelurilor postprandiale de GLP-1, urmată de creșterea secreției de insulină și o scădere a hemoglobinei glicate - HbA1c. Ca urmare a secreției hormonale modificate la o proporție mare de pacienți (de la 83,7 la 93,2%) cu diabet, controlul diabetului este restabilit și/sau îmbunătățit mult mai devreme înainte de pierderea lor în greutate [3]. .

Steatohepatită nealcoolică și incretine. La nivel mondial, incidența pacienților cu boală cronică a ficatului gras crește ca o „epidemie tăcută” a lumii moderne. În 30-100% apare în obezitate și în sindromul metabolic, și în rezistența la insulină și diabetul de tip 2 - în 10 până la 75% [5,23] .

Boala cronică a ficatului gras este cea mai frecventă cauză în populația generală a enzimelor hepatice crescute. S-a dovedit că 30 până la 90% dintre pacienții obezi au steatoză hepatică. Dintre cei cu steatoză hepatică, 10 până la 20% dezvoltă steatohepatită nealcoolică, care în absența altor factori de risc poate evolua în decurs de douăzeci de ani în 3-5% până la ciroză hepatică. La rândul său, poate duce la carcinom hepatocelular. Boala cronică a ficatului gras este un factor de risc independent pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Rezistența selectivă la insulină joacă un rol cheie în patogeneza bolii hepatice grase nealcoolice. Se crede că a afectat inhibarea lipolizei țesutului adipos alb, a scăzut esterificarea cu creșterea lipolizei și a crescut nivelurile de acizi grași liberi. Pe de altă parte, lipogeneza hepatică este stimulată, nivelurile plasmatice ale acizilor grași sunt crescute, ducând la o creștere a stocării intracelulare a trigliceridelor. A fost descrisă, de asemenea, afectarea gluconeogenezei hepatice. Producția de glucoză este crescută în timpul gluconeogenezei, ducând la hiperglicemie și crescând și mai mult lipogeneza de novo [6]. .

O meta-analiză a 25 de studii a arătat că administrarea agoniștilor receptorilor GLP-1 a dus la o pierdere de aproximativ 3,2 kg la pacienții fără diabet și 2,8 kg la pacienții cu diabet [21]. Chiar și o mică reducere a greutății corporale duce la o creștere a sensibilității la insulină, o scădere a acizilor grași circulanți, o reducere a inflamației și o încetinire a progresiei bolii hepatice grase cronice [15,19] .

Recent s-a constatat că macrofagele exprimă, de asemenea, receptorii GLP-1. Această expresie crescută a receptorilor GLP-1 duce la o creștere a termogenezei. La șoarecii obezi, polarizarea macrofagelor îi transformă dintr-un tip M-1 proinflamator într-un fenotip antiinflamator M-2. Administrarea agoniștilor receptorilor GLP-1 inhibă secreția de colagen 1 și îmbunătățește fibroza hepatică [20]. Sub acțiunea lor, semnalele apoptotice de la hepatocite sunt inhibate. Administrarea agoniștilor receptorilor GLP-1 are ca rezultat inhibarea activării celulelor stelate și a fibrogenezei. Apoptoza mitocondrială indusă de Wah este de asemenea suprimată. Acestea reglează activarea colangiocitelor, încetinesc progresia bolii hepatice grase nealcoolice către ciroză, iar efectul lor antiinflamator se realizează prin creșterea expresiei adiponectinei [17,18]. O meta-analiză a 4442 de pacienți care au primit inhibitori de dipeptidil peptidază-4- (DPP-IV-I) -liradlutidă a constatat că transaminazele au fost, de asemenea, reduse în timpul acestui tratament, cu efect dependent de doză [1]. .

În grupul de tratament EMS (51.712 pacienți tratați cu monoterapie și/sau metformină combinată), riscul de a dezvolta pancreatită a fost de 1,47 (1,23-1,76) [9]. Urmărire în primul, al doilea și post-al doilea an, datele au arătat că pacienții cu SUP au avut un risc mai mare de a dezvolta pancreatită până în al doilea an de terapie, după care riscul a crescut ușor pentru cei tratați pe bază de incretină.

Datele din 6 studii de cohortă la peste 140.000 de pacienți tratați cu terapie bazată pe incretină au arătat un total de 319 cazuri de pancreatită acută cu un risc relativ între 0,9-1,0 [12]. Nu există dovezi că incretinele cresc riscul de pancreatită acută [22]. .

Cancerul pancreatic și tratamentul cu incretină. GLP-1 s-a dovedit a avea un efect trofic asupra celulelor β pancreatice. Atunci când este utilizat mult timp la modelele animale cu toleranță la glucoză sau diabet zaharat, GLP-1 și analogul său Exendin 4 cresc masa celulelor beta și scad apoptoza în pancreas. Aceste efecte ale GLP-1 sunt probabil mediate de căi de semnalizare diferite. Nu s-a confirmat încă dacă proprietățile trofice descrise ale GLP-1 în raport cu pancreasul au fost observate la om. Cu toate acestea, din punct de vedere clinic, GLP-1 și GLP-1-agostită ar putea fi potențial utile în menținerea funcționalității masei celulei β la pacienții cu diabet de tip 2 [7,10] .

În același timp, există îngrijorări că scăderea apoptozei, creșterea supraviețuirii celulare și creșterea proliferării celulelor β pot duce la un risc crescut de cancer pancreatic în timpul tratamentului cu incretine. Se pot adăuga aceste medicamente la factori de risc cunoscuți, cum ar fi fumatul, obezitatea, pancreatita cronică, diabetul zaharat și antecedentele familiale de cancer pancreatic? Cazurile descrise de cancer pancreatic observate în timpul terapiei pe bază de incretină cresc treptat. Agențiile de reglementare a drogurilor din întreaga lume acordă atenție unei posibile legături și monitorizarea continuă [14]. .

Apar datele de supraveghere pentru pacienții tratați cu medicamente antidiabetice pentru perioada 2004-2009.

Autorii au raportat un risc crescut de pancreatită de la 2,9 ori cu Sitagliptine la 6 ori cu Exenatide. Aceeași echipă a raportat, de asemenea, un risc crescut de cancer pancreatic de la 2,7 ori cu Sitagliptine la 2,9 ori cu Exenatide [8]. .

După o perioadă de cinci ani, au fost analizate și publicate alte rezultate, acoperind un grup mare de pacienți (970.000), urmate în medie de 1,3 până la 2,8 ani. Se pare că cei care urmează tratament pe bază de incretină nu au un risc mai mare de a dezvolta cancer pancreatic decât cei care sunt tratați cu sulfoniluree. Pe baza datelor prezentate în jurnalul de autoritate BMJ din 2016, se poate concluziona că nu există dovezi ale unei legături între terapia bazată pe incretină și apariția cancerului pancreatic [2]. .

Utilizarea incretinelor în practica clinică este în creștere. Deși mecanismele de acțiune ale acestor medicamente nu sunt încă pe deplin înțelese, aplicarea lor prezintă noi strategii pentru controlul poftei de mâncare și consumul de alimente, precum și tratamentul obezității extreme, a bolilor hepatice grase nealcoolice, iar profilul de siguranță al incretinelor este bun.