K. Kraev, M. Geneva, L. Kraeva, J. Basheva, M. Kraeva, St. Popova

consumului

Bolile reumatologice au o mare importanță socială și economică datorită dizabilității severe a pacienților și costului ridicat al medicamentelor biologice utilizate pentru terapie, clasificate drept „scumpe”. Anticorpii anti-medicamente (ALA) au fost raportați în ultimii ani. Efectele ALA sunt împărțite în principal în două direcții - pierderea eficacității tratamentului și dezvoltarea efectelor secundare. În ambele cazuri, rezultatul este întreruperea tratamentului sau a terapiei cu un medicament deja ineficient, scump. Va fi important pentru practica medicală să detecteze factorii care afectează producția acestor anticorpi. Am studiat efectele fumatului, consumului de alcool și excesului de greutate asupra răspunsului terapeutic slab în tratamentul bolilor inflamatorii articulare cu agenți biologici.

Cuvinte cheie: anticorpi antidrog, TNF-α, consum de alcool, fumat, supraponderalitate, imunogenitate

Tratamentul bolilor inflamatorii articulare trece prin diferite etape - de la tratamentul simptomatic de-a lungul secolelor, până la medicamentele antireumatice modificatoare ale bolii din secolul trecut la tratamentul modern modern cu medicamente biologice [6,32] .

În ultimul deceniu, terapia bolilor inflamatorii articulare include cel mai adesea blocante ale factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α) datorită locului central pe care citokina îl ocupă în patogeneza bolilor articulare inflamatorii [1-3,6] .

TNF-α (catehină, cachechtin), descoperită în 1975, este o glicoproteină indusă de semnalul celular implicată activ în inflamația sistemică și în răspunsul imun al fazei acute. Este produs în principal de macrofage activate, celule NK, neutrofile, mastocite, eozinofile și neuroni afectați de sistemul receptorului Toll sau de limfocitele T și B după stimularea lor antigenică [1-9]. TNF-α joacă un rol cheie în diferite procese imune și inflamatorii, inclusiv activarea celulelor, proliferarea și diferențierea celulelor imune, precum și moartea celulară prin necroză și apoptoză. Studiile experimentale au arătat că TNF-α are o gamă largă de efecte biologice. La nivel celular, această citokină are capacitatea de a induce proliferarea și diferențierea, precum și apoptoza și necroza în anumite condiții, ceea ce predetermină participarea sa la patogeneza unui număr de boli reumatice, hematologice și oncologice [1-3]. .

În 1993, s-a dovedit efectul inhibitorilor TNF-α în prevenirea leziunilor articulare în bolile reumatice [4-8]. Agenții biologici nou sintetizați sunt extrem de eficienți în tratamentul bolilor reumatice, dar, deoarece sunt imunologic străini corpului uman, provoacă sinteza anticorpilor îndreptați împotriva lor, numiți anticorpi antidrog (ALA) [9,11,12] . Sinteza blocantelor ALA către TNF-α depinde de factori exogeni, cum ar fi fumatul, consumul de alcool, supraponderalitatea, care sunt variabile și depind de atitudinea activă a pacientului față de propria sa sănătate [13-21] .

Conform datelor OMS, 40% din populația bulgară abuzează de țigări. Conform datelor furnizate de organizațiile de pacienți din Bulgaria, mai mult de 5.000 de pacienți sunt tratați cu agenți biologici și, până în prezent, nu s-a studiat ce parte din aceștia fumează și cum afectează fumatul evoluția bolii.

Au fost efectuate diverse studii în literatura mondială care evaluează rolul fumatului în producția de ALA și, în majoritatea acestora, sa dovedit impactul său negativ, care se exprimă prin stimularea sintezei de ALA și ulterior deteriorarea activității bolii [14-18,20] .

Consumul de alcool este al doilea dintre obiceiurile dăunătoare care prevalează în rândul populației bulgare și, conform datelor OMS, Bulgaria ocupă locul 8 în lume în ceea ce privește consumul de alcool, în termeni cantitativi este egal cu 13,6 litri de concentrat pe an, iar numărul alcoolicilor în țara noastră este de aproximativ 350.000 [17-19,21] .

În mai multe țări europene, au fost efectuate studii retrospective ale registrelor pacienților tratați cu substanțe biologice, cu scopul de a evalua dependențele. Aceste studii au dovedit rolul alcoolismului ca un predictor slab al dezvoltării ALA, iar alcoolul însuși are o toxicitate hepatică pronunțată. În ciuda analizelor, nu există suficiente date care să susțină ipoteza [16-18,21] .

În timp ce fumatul și abuzul de alcool au afectat omenirea de sute de ani, obezitatea și supraponderalitatea au fost un fenomen care a devenit o problemă deosebit de gravă în ultimii ani și care se deteriorează rapid. Datele la nivel mondial sunt serioase, iar în Bulgaria sunt dramatice, întrucât 63% dintre bărbați și 46% dintre femei sunt supraponderali. Impactul obezității este bidirecțional, cu un efect negativ nu numai asupra producției de ALA, ci și asupra inflamației în sine [22,23]. S-a demonstrat că țesutul adipos produce celule imune - adipokine (leptină, adiponectină) și diverse citokine (cum ar fi THF-α și interleukina-6). Diverse studii au arătat că la pacienții supraponderali, adipocitele prezintă asemănări fenotipice cu macrofagele și monocitele.

Autorii au denumit acest fenomen țesut adipos „inflamat”, care produce citokine proinflamatorii similare cu cele din bolile inflamatorii articulare [19,22,23] .


Rezultate proprii

Relația dintre influența factorilor exogeni (cum ar fi fumatul, consumul de alcool și excesul de greutate) și evoluția bolii articulare inflamatorii la pacienții tratați cu blocante TNF-α pentru populația bulgară nu a fost studiată în ciuda legăturii dovedite dintre aceștia.


Materiale și metode

Am urmărit 92 de pacienți tratați cu blocant TNF-α (adalimumab) la 0, 3, 6, 12 și 24 de luni de la începerea terapiei, ca parte a proiectului NO19/2014 al MU-Plovdiv. Toți pacienții au avut un istoric aprofundat, inclusiv prezența unor obiceiuri proaste - consumul de alcool (peste 300 ml de concentrat pe săptămână) și fumatul. În timpul fiecărei vize, pacienții au fost examinați pentru prezența ALA și a markerilor inflamatori, precum și a unui indice de masă corporală (IMC) evaluat pentru masa corporală. Pacienții cu o valoare a IMC peste 25 au fost considerați obezi. Următorii indici au fost utilizați pentru a evalua activitatea bolilor inflamatorii articulare:

Pentru artrita reumatoidă: Variabilele DAS-28 utilizate pentru obținerea indicelui sunt numărul articulațiilor dureroase și umflate, scorul general de sănătate al pacientului, valoarea ESR și proteina C-reactivă.

În funcție de rezultate, activitatea este grupată în următoarele categorii: activitate scăzută a bolii - ≤3,2, medie - de la 3,2 la 5,1, activitate ridicată - peste 5,1 [24,25] .

Pentru artrita psoriazică: Variabilele DAPSA utilizate pentru obținerea indicelui sunt numărul articulațiilor dureroase și umflate, durerea pacientului, evaluarea globală a bolii de către pacient și proteina C-reactivă. Activitatea bolii este grupată după cum urmează: 4-14 puncte - activitate scăzută, 14-28 puncte - activitate medie, peste 28 de puncte - activitate ridicată [26] .

Pentru artrita anchilozantă: Variabilele BASDAI utilizate pentru obținerea indicelui constau din diferite componente care pot fi clasificate pe o scară de la 0 la 10, zero fiind nicio problemă și 10 fiind cea mai mare intensitate posibilă a simptomelor. Această scală este utilizată pentru a evalua cele mai frecvente cinci simptome ale spondilita anchilozantă - oboseală, dureri de spate, dureri articulare/umflături, zone de durere localizată (entezită), durata rigidității dimineții, rezistența rigidității dimineții. Ca rezultat, se obține o valoare de 0-50, rezultatul final este împărțit la 5 și se obține un rezultat final BASDAI de 0-10. O valoare sub 4 este considerată activitate scăzută a bolii și peste 4 ridicată [27]. .

Anticorpii disponibili în serul pacienților tratați cu blocant TNFα au fost testați la Departamentul de Chimie și Biochimie de la MU-Plovdiv. A fost utilizată metodologia ELISA, kiturile ELISA IDK®TNFα fabricate de Immundiagnostik. Probele de ser au fost respectate strict prin prelevarea de probe de sânge, depozitare și testare conform cerințelor producătorului. Prelucrarea statistică a rezultatelor a fost analizată folosind SPSS v25.

La a 3-a lună de la începerea tratamentului cu TNF-α-blocant (adalimumab) nu există pacienți cu ADA pozitiv, la a 6-a lună de la începerea tratamentului 7 dintre pacienți au ADA, iar numărul acestora crește în următoarele luni (Tabelul 1) .).

Tabelul 1: Rezultatele pacienților tratați cu blocant TNF-α:
Grupa A - pacienți fără ALA disponibilă; Grupa B - pacienți cu ALA existentă, monitorizați dinamic timp de 24 de luni (n/p% ± Sp)

Pacienți

3 m

6 m

12 m

24 m

fără ALA disponibil

Criteriul U Nivelul de semnificație

28,26% dintre pacienți au ADA la 24 de luni de la începerea tratamentului cu blocant TNF-α (adalimumab), care este semnificativ mai mare decât în ​​lunile anterioare și arată o tendință clară de creștere a procentului de pacienți cu ADA în timp.

25 dintre pacienții fără ALA au avut activitate de boală scăzută, 53 cu activitate moderată și doar 1 cu activitate de boală ridicată la 3 luni de la începerea tratamentului cu blocant TNF-α. În studiile ulterioare, rezultatele pacienților au arătat o creștere treptată și treptată a pacienților cu activitate scăzută, ceea ce reprezintă o îmbunătățire semnificativă față de pacienții cu ALA. Deși numărul pacienților fără ADA cu activitate scăzută a bolii la 24 de luni de urmărire a fost mai mare decât cei din același grup la 12 luni, diferențele nu au fost semnificative (U = 0,67, p> 0,05). Diferențele dintre numărul pacienților cu activitate moderată a bolii între 12 și 24 de luni din grupul de pacienți cu ALA nu sunt, de asemenea, semnificative (U = 1,25, p> 0,05).

Nu există pacienți cu activitate scăzută decât cei cu ALA urmăriți pe tot parcursul studiului. Pacienții cu ALA au avut o activitate a bolii semnificativ mai mare la 12 luni (U = 3,51, p = 0,001) și la 24 de luni (U = 19,29, p = 0,0001), (Tabelul 2).

Tabelul 2: Distribuția pacienților cu boli inflamatorii articulare tratate cu blocant TNF-α în funcție de activitatea bolii (n/p% ± Sp)

Un grup de pacienți

Activitatea bolii

3 m

6 m

12 m

24 m

12,9% dintre pacienții fără ALA au raportat că sunt fumători activi, 7 pacienți din același grup au consumat mai mult de 300 g de concentrat pe săptămână în primele luni de tratament. După primul an de tratament, pacienții devin mai responsabili pentru sănătatea lor și fumătorii activi, precum și cei care au consumat mai multe pahare cu alcool scad. O mică parte din pacienții din grupa A sunt supraponderali, de obicei femei cu vârsta peste 55 de ani. Există o diferență semnificativă între numărul de pacienți cu ALA și cei fără ALA în ceea ce privește pericolele disponibile - fumatul, consumul de alcool și supraponderalitatea (p

3 m

6 m

12 m

24 m

Potrivit rezultatelor obținute, pacienții care în terapia biologică cu blocant TNF-α (adalimumab) produc anticorpi împotriva medicamentului în a 6-a lună în 7,6%, în 12 - în 15,21% și în a 24-a lună de la începerea tratamentului în 28,2% . Aceste date sunt în concordanță cu rezultatele lui Mok și colab., Care detectează anticorpi similari formați de medicament. Autorii au raportat anticorpi antidot dovediți la 31% dintre pacienții tratați cu TNF-α (adalimumab) la 12 luni după începerea tratamentului. Wolbink și colab. au studiat 51 de pacienți cu artrită psoriazică tratați cu blocant TNF-α (infliximab) și la 22 dintre aceștia au fost detectați anticorpi antidrog, iar răspunsul la tratament a fost semnificativ redus la acești pacienți, ceea ce este complet în concordanță cu ipoteza noastră [34]. Ducourau și colab. au studiat 108 pacienți cu diferite boli inflamatorii ale articulațiilor și au constatat că la 21 dintre aceștia (19%) au testat ALA, iar perioada medie necesară pentru debutul lor a fost de aproximativ 3,7 luni de la începerea tratamentului. Aceiași autori au demonstrat o corelație pozitivă între un răspuns redus la tratament și o concentrație crescută de ALA serică [33]. .

Bolile inflamatorii intestinale sunt, de asemenea, supuse tratamentului cu medicamente biologice. Conform Ungar B. [30] ALA se formează la peste 40% dintre pacienții cu boală inflamatorie intestinală tratați cu un blocant TNF-α (infliximab), care apare cel mai intens în decurs de 12 luni de la începerea tratamentului și care afectează boala. Aceste rezultate coincid complet cu observațiile noastre.

O opinie complet diferită este raportată de Casteele [31]. Potrivit autorului, efectul anticorpilor antidrog asupra farmacocineticii agentului biologic și asupra activității bolii este tranzitorie.

Activitatea bolii depinde în mod fiabil de anticorpii sintetizați induși de medicamente, care coincid cu datele din literatura mondială (Rudalweit și colab., Anderson și colab.) Și care ni se pare de încredere. Bartelds și colab. considerați că există o relație între producerea de ALA, concentrația medicamentului în serul pacientului și, prin urmare, afectează răspunsul terapeutic și activitatea bolii.

Conform recomandărilor din 2016 publicate de EULAR, prezența ALA nu provoacă întotdeauna o modificare a activității bolii și a răspunsului terapeutic, iar terapia cu agentul biologic nu trebuie întreruptă, chiar dacă ALA este pozitivă în serul pacientului, ceea ce contrazice rezultate.

Pacienții care sunt expuși la substanțe nocive (alcool, fumat, supraponderal) au o activitate mai mare a bolii, dovedită de indicii de activitate, care coincid cu datele lui Karaahmet și colab., Abishek și colab., Casano și colab., Lapadula și colab. Activitatea mai mare a bolii la pacienții expuși la substanțe nocive s-ar putea datora sintezei crescute de ALA.

Conform rezultatelor analizate, chestionarea activă cu privire la obiceiurile dăunătoare disponibile ar trebui să fie obligatorie la începutul terapiei biologice, precum și la urmărirea pacientului.

Rezultatele obținute arată importanța opririi substanțelor nocive exogene la prescrierea agenților biologici și explicația obligatorie a pacienților de către medici cu privire la această acțiune.

Crearea de algoritmi pentru inițierea terapiei biologice în bolile inflamatorii articulare este obligatorie. Acestea ar trebui să includă efectuarea unui istoric medical amănunțit, clarificarea obiceiurilor dăunătoare și evaluarea activității bolii. Monitorizarea dinamică a prezenței anticorpilor antidrog în utilizarea terapiei biologice ar trebui să devină parte a algoritmului medicamentului, minimizând astfel cazurile de rezistență la terapie (primară sau secundară), obținând în același timp efectul maxim al tratamentului costisitor.