interviu cu Ann K. Wittkowsky, PharmD

riscuri

În octombrie 2010, FDA a aprobat 3 noi anticoagulante, care au permis pacienților după accident vascular cerebral cu fibrilație atrială, tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară, mult așteptata alternativă la antagoniștii vitaminei K (anticoagulante orale - sindrom, warfarină). Această nouă clasă de medicamente, numite „noi anticoagulante”, include dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban (Xarelto) și apixaban (Eliquis). Acestea sunt primele anticoagulante orale noi din 1954.

Deși aceste medicamente noi au arătat unele avantaje față de vechile anticoagulante orale, ele au unele dezavantaje evidente, inclusiv lipsa unui antidot disponibil în caz de sângerare severă.

Ann K. Wittkowsky, PharmD, director al serviciilor anticoagulante de la Universitatea din Washington Medical Center din Seattle vorbește despre noile anticoagulante. Prezentarea ei include o revizuire a indicațiilor pentru aceste medicamente, o comparație a mecanismelor acestora cu mecanismul antagoniștilor vitaminei K, avertismente speciale pentru prescrierea de noi anticoagulante.

Care sunt indicațiile pentru utilizarea dabigatran, rivaroxaban și apixaban?

Dr. Wittkowsky: O meta-analiză foarte largă care compară eficacitatea și siguranța noilor anticoagulanți și a antagoniștilor de vitamina K pentru a preveni accidentul vascular cerebral în fibrilația atrială a fost publicată în martie 2014. Pe lângă studiile clinice, este important să se compare caracteristicile farmacocinetice și farmacodinamice ale aceste medicamente și modul în care aceste caracteristici afectează utilizarea lor.

Proprietățile farmacocinetice importante sunt: ​​modul de eliminare, metabolismul, legarea proteinelor, volumul de distribuție, care sunt legate de timpul de înjumătățire, posibilitatea excreției prin dializă și necesitatea ajustării dozei în insuficiența renală. Deși toți anticoagulanții noi sunt legați reversibil în metabolismul factorului II sau al factorului X, acest lucru nu trebuie confundat cu inactivarea efectului medicamentului de către un antidot. În acest sens, nu există antidoturi disponibile pentru niciunul dintre aceste medicamente, ceea ce înseamnă că, dacă apare sângerări severe, nu există o modalitate ușoară de a le afecta efectul.

Aceste medicamente ating concentrațiile serice maxime rapid în comparație cu anticoagulantele orale (warfarina), care durează 5-10 zile pentru a ajunge la concentrații terapeutice. În plus, au un timp de înjumătățire moderat scurt, motiv pentru care doza de 1-2 ori pe zi este suficientă, dar care permite eliminarea lor relativ rapidă atunci când tratamentul este întrerupt, în special la pacienții cu funcție renală normală. Caracteristicile dializei sunt influențate de volumul de distribuție și greutatea moleculară. Dabigatranul este dializat într-o oarecare măsură, în timp ce rivaroxabanul și apixabanul nu.

O altă caracteristică importantă este rata eliminării prin rinichi. Dabigatran are cea mai mare rată de eliminare renală, ceea ce înseamnă că se acumulează semnificativ la pacienții cu insuficiență renală. Rivaroxaban și apixaban au o rată mai mică de eliminare renală și, prin urmare, odată cu scăderea funcției renale, timpul de înjumătățire a acestora crește mai puțin dramatic. Eliminarea renală afectează cât timp va dura până când medicamentul va fi eliminat din organism în caz de sângerare catastrofală, precum și pentru cât timp înainte de întreruperea unei proceduri invazive planificate.

Dabigatran este un medicament eliberat ca pro-medicament și apoi metabolizat prin conjugare în ficat cu medicamentul activ. Metabolismul său nu implică sistemul citocromului P450 și, prin urmare, nu există interacțiuni medicamentoase asociate cu citocromul P450. În timp ce rivaroxabanul și apixabanul sunt metabolizați în ingrediente active de citocromul P450 3A4, ceea ce înseamnă că tind să interacționeze cu substanțe care inhibă sau reduc CYP3A4.

Absorbția celor trei noi anticoagulante este mediată de β-glicoproteina, o proteină de transport din membrana citoplasmatică care, atunci când este blocată, duce la o concentrație serică mai mare prin absorbție crescută. Dacă se induce glicoproteina P, atunci absorbția scade și concentrația serică a medicamentului scade. Toți anticoagulanții noi au interacțiuni medicamentoase cu alți agenți care induc sau inhibă glicoproteina P. Din păcate, spre deosebire de antagoniștii vitaminei K, diferențele în concentrațiile serice asociate cu aceste interacțiuni nu pot fi măsurate, ceea ce poate duce la modificări semnificative ale riscului de sângerare sau tromboză.

Care pacienți sunt buni și care sunt candidați răi pentru noile anticoagulante, în comparație cu antagoniștii vitaminei K?

Dr. Wittkowsky: Cu siguranță, alegerile terapeutice trebuie individualizate. Mulți factori trebuie discutați, inclusiv valorile și preferințele pacientului. Nu cred că există o soluție fără ambiguități sau că este rezonabil să se utilizeze un singur medicament. Fiecare medicament are nișa sa și grupul adecvat de pacienți.

Unii pacienți chiar preferă să știe că, dacă apare sângerare catastrofală, va exista un antidot la anticoagulantul pe care îl iau. Alți pacienți consideră că prețul noilor medicamente este inacceptabil. Acești pacienți, precum și cei cu insuficiență renală, precum și cei care iau medicamente cu potențiale interacțiuni - toți sunt mai bine tratați cu antagoniști ai vitaminei K. Unii pacienți se simt încrezători când își cunosc raportul internațional normalizat (INR) și preferă un anticoagulant care necesită monitorizare.

Potențialii candidați pentru noile anticoagulante sunt pacienții cu risc limitat de sângerare care acceptă costul medicamentelor, au funcții renale bune sau au dificultăți în menținerea unei diete stabile. Acest grup include, de asemenea, pacienții care, în ciuda urmării regimului de tratament, au un control instabil al coagulării cu anticoagulante standard. Pacienții cărora le este deranjantă monitorizarea INR ar accepta cu plăcere noile anticoagulante.

În caz de sângerare severă, cum sunt tratați pacienții care iau noi anticoagulante? Cu alte cuvinte, ce se face pentru inactivarea medicamentelor care nu au antidot?

Dr. Wittkowsky: O opțiune este eliminarea medicamentului din tractul gastro-intestinal înainte de a fi absorbit. Se poate folosi cărbune medical și spălare gastrică, dar într-un interval de timp foarte scurt - 2-3 ore după administrarea medicamentului.

O altă opțiune este să încercați să eliminați medicamentul din plasmă. Dintre noile anticoagulante, numai dabigatranul poate fi îndepărtat prin dializă. Amintiți-vă că poate fi dificil să mobilizați rapid un hemodializator în secția de terapie intensivă.

A treia opțiune este inactivarea medicamentului. Există un număr semnificativ de preparate experimentale care sunt studiate pentru antidoturi eficiente la noile anticoagulante, dar niciunul nu este disponibil pentru utilizare în rețea încă.

Toate acestea lasă o abordare a gestionării sângerărilor la pacienții care iau noi anticoagulante - înlocuirea factorilor de coagulare. Acest lucru se poate face cu concentrate de factor IX (Bebulin), concentrat de complex de protrombină cu 4 factori (Kcentra), complex coagulant anti-inhibitor (FEIBA) sau factor VIIA recombinant (NovoSeven).

Datele din literatura de specialitate privind utilizarea acestor factori sunt foarte rare. Există mai multe studii la voluntari sănătoși, dar aceste studii nu abordează consecințele clinice. Acestea sunt axate pe normalizarea testelor de evaluare a coagulării. Aceste studii diferă ușor în ceea ce privește concluziile despre efectul acestor medicamente ca antidoturi la noile anticoagulante în cazurile de sângerare masivă.

Deși au fost publicate recomandări generale, este important să știm că nu există studii clinice care să sugereze cea mai eficientă strategie de control al sângerării la pacienții care iau noi anticoagulante.

Care sunt cele mai importante momente pentru noile anticoagulante?

Dr. Wittkowsky: În primul rând, cunoașterea faptului că diferențele farmacocinetice și farmacodinamice dintre medicamente permit optimizarea și individualizarea tratamentului. În al doilea rând, nu trebuie să uităm de posibilitatea unor interacțiuni medicamentoase semnificative fără a putea măsura impactul acestora.

În cele din urmă, asigurați-vă că spitalul dvs. a dezvoltat protocoale pentru tratamentul sângerărilor la pacienții care iau noi anticoagulante. Este important să aveți transparență, o abordare coordonată și acces imediat atât la aceste protocoale, cât și la factorul de coagulare preferat, astfel încât medicii din secția de urgență la ora 03.00 noaptea sau în secția de terapie intensivă sâmbătă după-amiază să nu se întrebe ce să facă.