Prof. Dr. Maria Malinova
MU-Plovdiv, PHC, Departamentul de îngrijire obstetrică

Această revizuire analizează efectele benefice și secundare ale terapiei de substituție hormonală (HRT). Acestea sunt luate în considerare în lumina noilor descoperiri din urmărirea de 16 ani a pacienților care au participat la WHI.

Studiul a arătat un risc crescut de a dezvolta cancer de sân, BCV și tromboembolism venos (TEV). O analiză a datelor de-a lungul anilor indică faptul că debutul TSH în jurul menopauzei are efecte benefice asupra sănătății asupra femeilor. Previne dezvoltarea bolilor grave, cum ar fi accidentele cardiovasculare, fracturile cauzate de osteoporoză, diabetul de tip 2, încetinește dezvoltarea osteoartritei, demenței și a bolii Alzheimer.

Analiza financiară arată că utilizarea sistemică a terapiei de substituție hormonală reduce costurile asistenței medicale.

Siguranța terapiei de substituție hormonală (HRT) a fost dezbătută de zeci de ani. Până în 2000, majoritatea studiilor au arătat o serie de beneficii, inclusiv o reducere a bolii coronariene (CABG) și a mortalității cardiovasculare (BCV). Un studiu de referință în 2002 a devenit o linie de separare între susținerea și negarea completă a beneficiilor HRT asupra sănătății femeilor în anii menopauzei. În 2002, JAMA a publicat date privind întreruperea unei părți a studiului WHI care implică femei care iau estrogeni și progestini conjugați [1]. Motivul este că beneficiile depășesc beneficiile.

Rezultatul nu a întârziat să apară și implementarea HRT în Statele Unite și în lume scade brusc [1,2] .

În același timp, MU-Plovdiv efectuează un studiu pentru a modifica riscul cardiovascular la femeile aflate în premenopauză care iau TSH combinată. Autorul Kichukov raportează după un an de aport de HRT o creștere semnificativă a

HDL în grupul HRT comparativ cu grupul martor [P [3] .

Analizele ulterioare ale riscurilor pentru sănătate ale femeilor care participă la WHI nu sunt la fel de clare ca primele publicații. Se pare că riscul crescut de a dezvolta cancer de sân (CG) în CEE plus AMP nu are nicio semnificație statistică [4,5]. Menopauza prematură, ca rezultat al radioterapiei, chimioterapiei sau intervenției chirurgicale, crește semnificativ riscul de CABG în comparație cu femeile cu menopauză naturală.

Continuarea în anii de după monitorizarea WHI a femeilor arată că momentul apariției HRT afectează riscul coronarian, precum și echilibrul general beneficiu-risc.

Estrogenii au un efect benefic asupra inimii dacă sunt luați devreme în jurul menopauzei, când arterele unei femei sunt relativ sănătoase [7,8] .


Simptome vegetative menopauzale (DIU) și risc cardiovascular

DIU sunt asociate cu o activitate crescută a sistemului nervos simpatic, care la rândul său este asociat cu sindromul metabolic (SM), care este un factor de risc pentru BCV [8]. Femeile cu DIU (bufeuri și transpirații nocturne) și alte simptome (cum ar fi depresia, anxietatea și atacurile de panică) au un profil de risc cardiovascular nefavorabil în comparație cu femeile fără DIU [9]. Simptomele vasomotorii sunt asociate pozitiv cu tensiunea arterială sistolică și diastolică, colesterolul total și IMC. Riscul relativ de a dezvolta boli coronariene (AVC), accident vascular cerebral și BCV la femeile cu DIU este de 1,34 [1,13-1,58], 1,30 [0,99-1,70], 1,48 [1,21-1,80], respectiv, comparativ cu femeile fără DIU.

Femeile menopauzale cu afecțiuni autonome au mai mulți factori de risc pentru BCV, cum ar fi hipertensiunea arterială și nivelurile ridicate de colesterol. Pe de altă parte, tulburările de sănătate mintală, inclusiv depresia, anxietatea și atacurile de panică sunt factori de risc cunoscuți pentru BCV. Somnul scurt, care indică o sănătate fizică și mentală slabă, este, de asemenea, asociat cu BCV. Astfel, diferiții factori de risc pot funcționa împreună, în special în prezența IMC crescut. Mai mult, depresia și anxietatea pot duce la activarea autonomă, ducând la creșterea tensiunii arteriale și a ritmului cardiac și la scăderea funcției endoteliale sau prin afectarea coagulării, cu creșterea activității plachetare și a vâscozității plasmatice. Activarea sistemului nervos simpatic în urma atacurilor de panică poate media, de asemenea, un risc cardiovascular crescut [10]. .


Bufeuri și grosimea mediilor intime la femeile de vârstă mijlocie

Bufeurile menopauzale (VG) sunt asociate cu prezența unei grosimi mai mari a mediului intim la femeile de vârstă mijlocie. Datele provin din sonografia Doppler a arterei carotide. Acest lucru dovedește că g.v. sunt asociate cu ateroscleroza subclinică mai frecventă. La femeile de vârstă mijlocie mai tinere, bufeurile mai frecvente sunt asociate cu funcția endotelială mai slabă și indică prezența unei probleme vasculare [11]. .


Menopauza ca factor de risc specific

Boli cardiovasculare în postmenopauză. HRT - raport risc/beneficiu?

Noi rezultate din supravegherea continuă a femeilor care participă la studiul WHI au fost publicate în 2006, demonstrând că EES au un efect protector asupra sănătății femeilor mai tinere (cu vârste cuprinse între 50 și 59 de ani), dar cresc semnificativ riscul de agravare a bolilor cronice. femei (cu vârsta ≥ 60 de ani). În 2007, un alt raport WHI a afirmat că mortalitatea în rândul femeilor cu vârste cuprinse între 50 și 59 de ani sau a celor cu [7] .


Modificări metabolice în menopauză

Mecanismele obezității menopauzale

Tranziția la menopauză se caracterizează printr-o redistribuire a depozitelor de grăsime. Se acumulează grăsimi abdominale și intraabdominale. Asa numitul „Sindrom metabolic menopauzal” cu triada lipidică caracteristică, rezistența la insulină și alți factori:

  • Triada lipidică

  • Tulburări ale insulinei

Eliminarea insulinei

HRT încetinește apariția diabetului și îmbunătățește rezistența la insulină.

  • Alti factori

    • SHBG
    • RR
    • PAI-1


    Boli cardiovasculare - „Killer №1” în lume

    Principalele manifestări ale BCV sunt boala coronariană (CAB) și accidentul vascular cerebral. Principala cauză de deces în Statele Unite este boala cardiovasculară. În Europa, aceste boli provoacă 47% din decese (52% la femei și 42% la bărbați). În țara noastră procentul este chiar mai mare - peste 60% din toate decesele se datorează BCV. În Bulgaria, spre deosebire de majoritatea țărilor europene, accidentul vascular cerebral este superior în frecvență și mortalitate față de infarctul miocardic.


    Menopauza ca factor de risc specific

    Boli cardiovasculare în postmenopauză

    Riscul cardiovascular crește brusc după menopauză datorită rezistenței crescute la insulină și a modificărilor aterogene asociate în arterele coronare. Dezvoltarea SM, care duce la modificări metabolice și hemodinamice, este strâns legată de patogeneza și progresia BCV. Multe studii au concluzionat că femeile sunt subdiagnosticate, subtratate și slab monitorizate pentru BCV, cu recidive fatale mai frecvente. În țara noastră, așa cum am menționat deja, mortalitatea prin BCV la femei este mai mare (55%) decât la bărbați (43%). Cel mai adesea, BCV sunt percepute ca „boli la bărbați” de către societate și profesioniștii din domeniul medical. Simptomele, manifestarea și rezultatul BCV la femei sunt diferite de cele la bărbați. Femeile cu BCV sunt mai predispuse decât bărbații să moară sau să sufere de recidive sau insuficiență cardiacă [8,9] .


    Histerectomie și risc de BCV

    Boli coronariene și accident vascular cerebral

    Obstetricienii și ginecologii contribuie, de asemenea, la creșterea morbidității și mortalității la femei. Histerectomia la femeile cu vârsta sub 50 de ani este asociată cu un risc semnificativ mai mare de BCV în timpul urmăririi după operație. În studiul multi-etnic al aterosclerozei, femeile cu menopauză precoce au prezentat un CABG mai sever și un risc de accident vascular cerebral, cu un risc relativ (OR) de 2,08 pentru CABG și 2,19 pentru accident vascular cerebral. Menopauza timpurie duce la CABG și accident vascular cerebral, în ciuda riscurilor cardiovasculare tradiționale. Studiul privind asistența medicală a asistenților medicali caută o legătură între vârsta unei femei la începerea TSH și momentul menopauzei.

    Nu există un risc crescut de BCV și de mortalitate la femeile care au început TSH până la 10 ani după menopauză. Când HRT începe până la 4 ani după PRM, riscul de BCV scade cu 30% [12] .

    Creșterea incidenței BCV la femeile aflate în postmenopauză este asociată cu o scădere a estrogenilor endogeni. Studiile experimentale au arătat prezența receptorilor de estrogen ERα, ERβ și a unui nou estrogen care leagă proteina de membrană GPR30 (GPER) în vasele de sânge umane. Relația dintre estrogen și ER vascular este mediată atât din punct de vedere genomic, cât și non-genomic. Estrogenii favorizează relaxarea dependentă de endoteliu prin creșterea oxidului de azot, a prostaciclinei și a factorului hiperpolarizant. De asemenea, estrogenii inhibă mecanismele contractile ale celulelor musculare netede, inclusiv Ca2 +, protein kinaza C și Rho kinaza. Există alte efecte suplimentare ale estrogenului pe peretele vascular, matricea extracelulară, profilul lipidic și răspunsul vascular inflamator. Studiile experimentale pe modele animale și studii la femei au arătat că terapia hormonală menopauzală (MHT) protejează împotriva BCV. „Ipoteza de sincronizare” introdusă presupune că MHT ar trebui să înceapă imediat în jurul tranziției menopauzei. Debutul TSH după 10 ani de menopauză crește riscul de evenimente cardiovasculare [13] .


    Ipoteza de sincronizare și HRT

    Ateroscleroza arterelor coronare (Fig. 1)

    Efectele cardiovasculare benefice ale estrogenului:

    • Reduceți ateroscleroza
    • Ele cresc HDL-colesterolul
    • Reduceți colesterolul LDL
    • Acestea duc la vasodilatația arterelor coronare
    • Protejați împotriva agregării plachetare
    • Reduceți Lp-a și apo B
    • Suprimă oxidarea LDL-colesterolului [13]
    • Reduc nivelul homocisteinei.

    Figura 1: Efectul protector al HRT asupra arterelor coronare la inițierea precoce a tratamentului

    terapiei


    Riscul de a dezvolta cancer de sân (BC)

    Conexiunea dintre estrogen și CG este cunoscută de mult timp. Riscul crescut de CG asociat cu aportul de estrogeni conjugați (CEE) împreună cu acetat de medroxi-progesteron în studiul WHI a dus la terminarea sa prematură. Este clar că utilizarea combinată de estrogeni și progestativi crește riscul de a dezvolta CG.

    Este important să știm că sânul are propriile sale sisteme enzimatice care controlează sinteza endogenă și/sau metabolizează hormonii estrogeni [7]. .


    Sinteza estrogenului în sân

    Există trei moduri de a forma E2:

    • Sulfataza - transformă sulfatul de estronă inactiv în estronă.
    • Aromatous - convertește androgenii (androstendiona) în estronă.
    • 17b-hidroxisteroid dehidrogenază (17b-HSD) tip I transformă estrona în estradiol, iar 17b-HSD tip II acționează opus - convertește estradiolul în estronă (Fig. 2).

    Figura 2: Sinteza endogenă a estrogenului în sân

    Țesuturile mamare conțin toate enzimele necesare formării estradiolului prin precursori circulanți, incl. sulfatază, aromatază și 17b-HSD tip I și tip II [15] .


    Menopauza și diabetul de tip 2

    Diabetul de tip 2 câștigă proporții epidemice la nivel mondial. S-au demonstrat efectele benefice ale E2 endogen asupra secreției de insulină, a sensibilității la insulină și a eficacității glucozei. În acest sens, este efectul benefic al estrogenului în modificarea distribuției grăsimilor în legătură cu tranziția menopauzei [16]. .


    Menopauza timpurie și diabetul de tip 2 în reședința permanentă

    Într-un studiu realizat de Muka și colab. au observat 9,2 ani de femei în menopauză. Rezumând datele, autorii au găsit un risc probabil de a dezvolta DT2: 3,7 (95% CI 1,8, 7,5) pentru femeile cu menopauză prematură, 2,4 (95% CI 1,3, 4,3) pentru femeile cu timpuriu și 1,6 (95% CI 1,0, 2.8) pentru femeile cu menopauză normală comparativ cu femeile cu menopauză târzie [p [17] .


    Boala Alzheimer, demența și estrogenul

    Boala Alzheimer (BA) este o boală neuro-degenerativă. Este mai frecvent la femeile aflate în postmenopauză.

    Femeile care au început TSH înainte de 5 ani de menopauză, cu utilizarea pe termen lung a THS> 10 ani, au un risc mai scăzut de a dezvolta AD decât femeile care nu iau THS, ținând cont de stilul de viață și de statutul socio-economic și diferențele în estrogeni. Aceleași date sunt observate pentru demență ca un concept general [18]. .

    Estrogenii au un efect protector asupra tulburărilor cognitive. Utilizarea 17-β estradiolului la rezidenți permanenți tineri și sănătoși are efectul benefic maxim asupra neuronilor sănătoși sau atunci când stresul neuronal tocmai a început. Intervenția în timp util în perioada critică este cheia pentru prevenirea sau întârzierea AD în reședința permanentă. Femeile care iau 17-β estradiol au prezentat rezultate mai bune după 2 ani de administrare decât cele care au luat CEE. Femeile cu o povară ereditară a dezvoltării AD (cu vârste cuprinse între 49-69 de ani) care iau TSH (începând cu debutul menopauzei) au indicatori mai buni ai memoriei verbale și a atenției combinate, a memoriei de lucru și a răspunsurilor comportamentale mai rapide. Există o legătură între HRT și rudenia de gradul I cu BA. Toate femeile, fiicele bolnavilor de Alzheimer, au o scădere a memoriei verbale, dar la cele care continuă să ia TSH după al doilea an, este mai puțin decât cele care au oprit-o [19]. .


    Efectul 17-estradiolului și testosteronului asupra ciclului intracelular al condrocitelor articulare

    Osteoartrita (OA) la femei

    Se știe că 17-ß estradiolul stabilizează membranele plasmatice ale condrocitelor, îmbunătățește nivelurile de produs de degradare a colagenului CTX-II și neutralizează radicalii liberi similari cu vitamina E. Terapia cu estrogen este eficientă nu numai pentru protejarea densității minerale osoase, ci și pentru cartilaj articular. Femeile au o incidență mai mare a OA decât bărbații, în special genunchiul. După menopauză, cartilajul articulației genunchiului prezintă o degenerare severă progresivă, sugerând că deficiența de estrogen este un factor de risc pentru acest proces. Un studiu al relației dintre simptome și stadializarea radiografică a OA a genunchiului a demonstrat simptome mai severe și progresia bolii în comparație cu bărbații cu același grad radiografic al OA [20]. .

    Prevenirea osteoporozei

    HRT este considerată o terapie de primă linie pentru prevenirea și tratamentul fracturilor legate de osteoporoză.

    Adăugarea de progestativi nu reduce efectul estrogenului și, în unele cazuri, poate crește efectul benefic prin stimularea formării osoase, mai ales în cazul unor progestogeni mai androgenici, cum ar fi derivații de 19-nortestosteron. HRT ar trebui să înceapă în jurul menopauzei pentru a trata DIU legate de menopauză și pentru a preveni osteoporoza la femeile cu risc crescut de fractură [7]. .

    HRT este extrem de eficient în reducerea bolilor gingivale și a pierderii dinților

    Femeile care au primit TSH pentru osteoporoză au avut o adâncime parodontală mai mică, un atașament dentar mai puțin afectat clinic și mai puține sângerări ale gingiilor ca expresie a bolii parodontale decât femeile cu osteoporoză netratată [P] [21]. Terapia cu estrogeni este eficientă nu numai pentru protejarea densității minerale osoase., dar și pentru cartilajul articular și pierderea dinților [20]. .

    HRT este recomandată de FDA [22] pentru patru indicații:

    • Simptome tulburătoare ale menopauzei autonome (DIU).
    • Prevenirea pierderii osoase și a fracturilor.
    • Hipoestrogenism cauzat de hipogonadism, castrare și insuficiență ovariană prematură (POF).
    • Simptome genito-urinare.

    Alte beneficii ale HRT

    • Reduce incidența cancerului colorectal, efectul persistă până la 4 ani după oprirea TSH.
    • Îmbunătățește satisfacția sexuală în disfuncția sexuală.
    • Menopauza chirurgicală îmbunătățește abilitățile cognitive dacă începeți în jurul ovariectomiei.

    În cele din urmă, pe 12 septembrie 2017, a venit recunoașterea mult așteptată a locului HRT pentru menținerea unei sănătăți bune la femeile aflate la menopauză. Ca urmare a urmăririi pe termen lung a pacienților care participă la WHI, autorii își publică concluziile. O publicație a lui Manson (autorul este participant și cercetător principal în studiul WHI din 2002) subliniază faptul că primirea terapiei hormonale menopauzale timp de 5 până la 7 ani nu este asociată cu un risc de mortalitate din orice cauză, incl. BCV și cancer [23] .

    Aplicarea HRT ar trebui să fie o decizie individuală a femeii, după ce a oferit informații și sfaturi corecte și exacte de la un specialist. HRT ar trebui să fie recomandată fiecărei femei cu POF (natural sau operator) și să continue până la vârsta medie a menopauzei - 51,4 ani.

    Cunoașterea noastră despre locul HRT în îngrijirea sănătății femeilor a suferit multe schimbări. Pendulul a oscilat pe scară largă și acum pare să se aplece aproape de locul în care se afla înainte de diferite studii randomizate la sfârșitul anilor 1990 și începutul anilor 2000, ale căror date nu au fost interpretate și raportate corespunzător.

    Efectele benefice ale TSH asupra mortalității prin toate cauzele sunt un argument puternic pentru ca aceasta să fie considerată prevenție primară la femeile tinere. Din păcate, medicina a pierdut o generație de specialiști instruiți în problemă, iar generația tânără actuală de medici nu are cunoștințele adecvate despre HRT și modul cel mai potrivit de a o prescrie.