N. Kaleva

diagnosticul

Clinica de Pediatrie, Spitalul Universitar „Sf. Gheorghe” - Plovdiv

Cuvinte cheie: Creștere, deficit de RH, teste de diagnostic, terapie de substituție

Screening pentru diagnosticarea și tratamentul copiilor cu deficit de hormon de creștere

Kaleva, Clinica pentru copii, Spitalul multiprofil universitar Sveti Georgi pentru tratament activ - orașul Plovdiv

Cuvinte cheie: Creștere, deficit de hormon de creștere, teste de diagnostic, tratament de înlocuire

Creșterea nu este doar un bun indicator al sănătății unui copil, ci și un proces limitat în timp care se termină la sfârșitul pubertății. Prin urmare, întârzierile în diagnosticul și tratamentul anomaliilor de creștere pot avea consecințe ireversibile. Scopul acestei publicații este ca o gamă mai largă de medici pediatri și medici generaliști să recunoască anomalii în creștere, opțiuni de diagnostic și terapeutice disponibile numai în copilărie [1]. Specialiștii în pediatrie care se confruntă cu astfel de probleme în fiecare zi în activitatea lor sunt endocrinologi pediatri. În ultimii ani, în special după 2010, accesul la diagnosticul modern și la tratamentul tulburărilor de creștere a crescut semnificativ.

Рecontrolul creșterii

Creșterea intrauterină este reglementată de o serie de factori interni și externi ai fătului. Cel mai important hormon de creștere intrinsec este insulina. Ceilalți hormoni eliberați - hormonul de creștere din glanda pituitară fetală și tiroxina din glanda tiroidă fetală, joacă un rol semnificativ mai mic în acest stadiu de creștere comparativ cu perioada postnatală. Alți factori fetali implicați în stimularea creșterii sunt IGF I fetal, IGFII, IGF-BP 3, RF epidermică, RF fibroblastică, RF neuronală și leptina produsă de adipocite. Factorii hormonali materni sunt IGFI și hormonul de creștere placentar. Un număr de factori non-hormonali și non-genetici, în principal dăunători, sunt legați de dimensiunea fătului - intrauterin și la naștere atât de la mamă, cât și de la utero-placentară. În funcție de greutatea și înălțimea sunt afectate sau înălțimea singură, se face distincția între SGA (mic pentru vârsta gestațională) și IUGR (întârzierea creșterii intra uterine).

Hormonul de creștere GH este principalul regulator endocrin al creșterii liniare postnatale. Este un hormon polipeptidic cu un singur lanț care este secretat de celulele somatotrofe ale glandei pituitare anterioare și este reglat de 2 peptide hipotalamice - stimulând hormonul care eliberează GH (GHRH) și somatostatina, inhibând sinteza și eliberarea hormonului de creștere. Aceste două peptide sunt reglate de neurotransmițători centrali. Hormonul de creștere este secretat în tip episodic sau pulsatil, reflectând interacțiunea dintre GHRH și somatostatină și rămâne în circulație timp de aproximativ 20 de minute. Secreția GH este influențată de o gamă largă de factori de mediu, factori genetici și fiziologici [4]. Factorii care îi cresc secreția sunt: ​​activitatea fizică, somn profund, stres, hipoglicemie, alfa-adrenotonice, hormoni sexuali. Factorii care reduc secreția acesteia sunt: ​​obezitatea, hiperglicemia, hipotiroidismul, creșterea GCS, beta-adrenotonica, presiunea psihologică și altele. Mulți dintre acești factori nu afectează în mod direct hormonul de creștere, ci factorii hipotalamici care reglează secreția acestuia - GHRH și somatostatină. Alte efecte hormonale asupra creșterii sunt hormonii non-peptidici tiroxină, androgeni, estrogen, glucocorticoizi.

Factori de creștere asemănători insulinei (IGF) IGF-I și IGF-II sunt peptide care mediază multe dintre acțiunile biologice ale GH. Au o structură similară cu proinsulina și au un efect metabolic slab asemănător insulinei. IGF-I este un produs al legării GH de receptorul său din ficat și alte organe. Transportorul principal al IGF-I este proteina-3 care leagă IGF (IGFBP-3). Când IGFBP-3 se leagă de o moleculă IGF-I, se poate asocia cu o altă glicoproteină dependentă de GH cunoscută sub numele de subunitate acid-labilă (ALS) și poate forma un complex. Nivelurile circulante de IGF-I și IGFBP-3 depind de secreția hormonului de creștere. IGF-I poate fi afectat de o serie de condiții patologice, precum și de o nutriție inadecvată. IGFBP-3 prelungește timpul de înjumătățire al IGF, le transportă către celulele țintă și le modulează legarea la receptorii relevanți din țesuturile țintă, cum ar fi placa de creștere la capătul oaselor lungi [2, 3].

Vorbim despre statura scurtă atunci când statura măsurată este mai mică 2.0SD (abateri standard) de la norma medie de vârstă. Subnormala este o rată de creștere la care rata de creștere este sub percentila 3 a graficului sau de la vârsta de 5 ani până la debutul pubertății, rata de creștere este sub 4 cm/an.

Clasificarea întârzierii creșterii

Statura scurta normala: întârzierea constituțională în creștere și dezvoltare pubertară (KIRPR); statură mică familială; statură mică idiopatică.

Malnutriție/malabsorbție: deficit de proteine; enteropatie indusă de gluten - boala celiacă; Deficitul de zinc - infecții cronice, fibroză chistică a pancreasului; uremie, ciroză hepatică; deficiență de fier.

Întârzierea creșterii intrauterine.

Nanism primordial: Sindromul Silver-Russel și alte sindroame cu nanism primordial (Mmm-Sy, Bloom-Sy, Mulibray-Sy).

Boli hormonale: Deficit de HR; hipotiroidism; diabet zaharat cronic decompensat; pubertate timpurie; hipercorticism; pseudohipoparatiroidism.

Displazia osoasă: condrodistrofie, epifizare, epimeta-fizică sau disgeneză spondiloepifizară.

Boli genetice și cromozomiale: Sindromul Turner, sindromul Down etc.

Boli cronice: renale, cardiace, pulmonare, gastrointestinale, hematologice, hepatice.

Sindroame dismorfe cu întârziere a creșterii: Sindromul Cri-du-chat și alte sindroame cu anomalii cromozomiale structurale; Sindromul Prader-Willi și alte sindroame hipotalamice cu obezitate; Sindromul Cornelia-de-Lange, sindromul Williams-Beuren, sindromul Rubinstein-Taybi, sindromul Aarskog-scott, sindromul machiajului Kabuki, sindromul Noonan etc.

Boli metabolice: tulburări ale metabolismului calciului-fosfor, glucidelor, lipidelor sau proteinelor.

Scurtă statură psihosocială.

Caracteristicile clinice ale celor mai frecvente endocrinopatii, caracterizate prin statură scurtă

Deficiență de GH: Întârziere proporțională a creșterii, fenotip tipic, insuficiență hipofizară multihormonală, lipsă de dezvoltare pubertară sau deficit de GH izolat.

Hipotiroidism: statură disproporționat de scurtă cu membre scurte, întârziere în DPC, vârstă osoasă în urmă, mixedem, TSH seric crescut, scăderea fT4 (cu deficit de hormon tiroidian periferic mult mai frecvent).

Pubertate timpurie: creșterea accelerată și vârsta osoasă cu închiderea timpurie a articulațiilor pineale, încetarea creșterii în înălțime și creșterea finală scăzută, dezvoltarea pubertară timpurie.

Hipercorticism (iatrogen sau Curlând Sy): creștere blocată, obezitate specifică, facies lunata, vergeturi violete active, cortizol seric crescut.

DM-1: în metabolismul carbohidraților cu insuficiență persistentă, control terapeutic slab - Mauriac S.

Cauzele deficitului de hormon de creștere

  1. Deficitul de RH (în 80-90% din cazurile asociate cu deficitul de GHRH)
  • Deficiență PX izolată (idiopatică sau genetică);
  • Deficitul de hormoni hipotalamici sau hipofizari multipli (MPHD):
    - idiopatic sau genetic;
    - nașterea prin culă sau alt tip de traumă la naștere;
    - legate de defecte de-a lungul „liniei mediane”;
    - tumori intracraniene, infecții, cauze infiltrative sau hemoragice;
    - iradiere SNC, leziuni SNC.
  1. Deficiență RH tranzitorie - nanism psihosocial
  2. RH anormal structural
  3. Tulburări ale efectului receptorului PX, formării IGF și efectului receptorului și post-receptor al IGF

Hipopituitarism

Hipopituitarismul este un grup eterogen de boli datorate tulburărilor multiple sau parțiale în secreția hormonilor hipofizari anteriori și/sau posterioare, ca urmare a:

  • defecte congenitale în dezvoltarea celulelor hipofizare sau a structurii și funcției hipotalamice;
  • boli dobândite ale sistemului hipotalamo-hipofizar; leziuni infundibulare cu încălcarea ulterioară a controlului hipotalamusului pe glanda pituitară.

Cauze genetice congenitale ale hipopituitarismului

Simptomele frecvente care duc la cauze genetice ale hipopituitarismului sunt debutul precoce al întârzierii creșterii, antecedente familiale împovărătoare și posibilă consanguinitate, întârzierea creșterii cu mai mult de 3SD, GH extrem de scăzut (inclusiv testul GHRH), niveluri foarte scăzute de IGF I și IGFBP-3 Cel mai adesea este un defect genetic congenital al factorilor de transcripție moșteniți în mod dominant sau recesiv - HESX-1, PROP-1, PIT-1, SOX-3, LUX-3, LUX-4, care afectează dezvoltarea și secreția axului hipotalamus -pituitar-suprarenale-gonade cu manifestare clinică ulterioară a insuficienței hipofizare.

Tumorile și malignitățile ca cauză a hipopituitarismului

Dintre tumorile cu localizare supraselară, cel mai adesea se observă adenoame și craniofaringioame:

  • Adenoame - în 30% nefuncționale sau care secretă unul sau mai mulți hormoni hipofizari;
  • Craniofaringiomul - o tumoare benignă, reprezentând 6-13% din toate tumorile craniene în copilărie. Se dezvoltă din celulele epiteliale ale buzunarului lui Rathke. Simptomele clinice sunt SNC, tulburări de vedere și endocrine (întârzierea creșterii și pubertatea, deficiența tuturor hormonilor hipofizei anterioare și posterioare);
  • Metastaze - din tumori maligne ale plămânilor, ficatului, rinichilor, glandei tiroide, pancreasului - hipopituitarism și presiune intracraniană crescută;
  • Radioterapie - în adenoame hipofizare, tumori ale SNC și coloanei vertebrale, leucemie acută. Radioterapie cu o doză zilnică mai mare de 200 Gy: 3 ani mai târziu - hipopituitarism.

Tablou clinic

Depinde de deficitul hormonal - deficit izolat de RH sau panhipopituitarism. Deficiența RX idiopatică are o frecvență de 1: 3500. Cele mai frecvent observate sunt deficitul de LC, TLC, mai puțin frecvent hipogonadismul și deficitul de ACTH.

În perioada neonatală - greutate și înălțime normale; hipoglicemie; icter prelungit, anomalii cranio-faciale de-a lungul liniei mediane, la băieți - micropenis, criptorhidism. Date anamnestice privind nașterea traumatică.

După vârsta de doi ani - întârziere proporțională în dezvoltarea fizică, ritm lent de creștere și maturare a dinților, pielea sensibilă la „transparentă”, mușchii slab dezvoltați, creșterea grăsimii subcutanate în principal pe corp, acromicrie, față mică, voce scârțâită, pubertate târzie,

Clinicși o imagine a altor deficiențe ale hormonilor hipofizari

Deficiență TLC - adâncește decalajul în dezvoltarea fizică; piele distrofică uscată și rece; hipersensibilitate la frig; constipație; oboseală ușoară, reflexe întârziate, CPD întârziată.

LH, deficit de FSH - întârzierea maturării pubertare;

Deficit de ACTH - oboseală ușoară, slăbiciune, amețeli, colaps, greață, vărsături, înclinație la hipoglicemie, tensiune arterială scăzută;

Deficitul de vasopresină - sindrom polidipso-poliuric.

Diagnosticul întârzierii creșterii

Pentru diagnosticul corect al unui copil cu statură scurtă, sunt importante testele de anamneză, stare, antropometrice și de laborator.

Anamneza: Traumatism perinatal sau ulterior traumatism SNC, dimensiunea la naștere - înălțime, greutate, circumferința capului, rata de creștere în copilărie și vârstă ulterioară, probleme psihosociale în familie, înălțime și momentul dezvoltării pubertare la părinți, plângeri subiective legate de patologia non-endocrină, radioterapie sau infecție SNC.

Stare: Înălțimea și greutatea copilului, în comparație cu tabelele cu normele pentru vârsta și sexul respectiv, circumferința capului, calculul înălțimii țintă și comparația cu cea a copilului, proporțiile corpului prin măsurarea înălțimii feselor, construcția morfogramei, prezența semne dismorfice, starea neurologică și evaluarea dezvoltării intelectuale, examinarea organelor genitale, prezența și gradul de obezitate, anomalii în starea generală, care duc la boli cronice non-endocrine.

Cercetări de laborator: Număr complet de sânge cu DCC și ESR, teste biochimice (inclusiv electroliți, calciu, zahăr din sânge, transaminaze), teste complete de urină (inclusiv calciurie), teste de scaune pentru nutrienți nedigerați, sânge, paraziți, alte teste în direcția malabsorbției și a inflamației intestinale cronice boli. Cariotip - în caz de suspiciune de Turner S. sau de altă cromosopatie.

Cercetare imagistică: pentru vârsta osoasă și în nanismul disproporționat și RMN - în hipopituitarism.

Teste hormonale: IGF-I și dacă este posibil IGF BP-3, FT4, TSH, FSH, LH- în panipopituitarism și în Turner S.

Hormon de creștere: teste de screening în timpul somnului profund și/sau exerciții și teste de stimulare - cu Arginină, Clonidin, Insulină, Glucagon.

Teste de stimulare în caz de suspiciune de deficit de RH

Testul insulinei: la -30 și la 0 min. se testează glicemia și HR; Se injectează insulină (insulină umană cu acțiune rapidă) i.v. la o doză de 0,1 U/kg (pentru zahărul din sânge sub 3,85 mmol/l doza de insulină poate fi redusă la 0,05 U/kg); zahărul din sânge și PX sunt testate la 15, 30, 60, 90, 120 minute. Concomitent cu PX, se testează și cortizolul - când se pune avocado și la 30 și 60 de minute.

Testul argininei: arginina se perfuzează în doză de 0,5 g până la 30 g/kg timp de 3 minute. Nivelurile serice ale pH-ului sunt măsurate la intervale de 20 minute timp de 2 ore.

Test Glucagon: glucagon se administrează în doză de 15 μg/kg până la 1 mg doză maximă intramuscular. Nivelul pH-ului seric este examinat la 0, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 minute. Un rezultat al PX în timpul testelor de peste 10 ng/ml exclude deficiența sa.

Aplicarea hormonului de creștere recombinant în practica medicală

În 1958, s-a administrat RH pituitar uman pentru prima dată. În 1985, au fost raportate 3 decese la pacienții tratați cu RH din cauza bolii Creutzfeldt-Jakob. În 1987, hormonul de creștere uman recombinant a fost sintetizat și administrat pentru prima dată.

Obiectivele terapiei cu hormon de creștere recombinant sunt de a realiza creșterea recuperării în primul an după începerea tratamentului și apoi de a asigura o rată de creștere normală.

În Bulgaria, tratamentul rambursat de NHIF este permis pentru următoarele boli: deficit de GH în copilărie; Deficit de GH la pubertate; CKD; Sindromul Turner; Sindromul Prader-Willi.

Preparate și doze pentru tratamentul hormonului de creștere

În Bulgaria, tratamentul cu preparatele a fost rambursat Genotropină (Pfizer) și Omnitrop (Sandoz). Tratamentul se administrează în fiecare seară prin injecție subcutanată cu un „stilou” pentru uz unic sau multiplu.

Dozarea PX în funcție de unitatea nosologică

  • 025-0,035 mg/kg zilnic s.c. în caz de insuficiență sau activitate biologică redusă a HR;
  • 035 mg/kg zilnic s.c. în insuficiența RX în sindromul Prader-Willi;
  • 035-0,045 mg/kg zilnic s.c. în insuficiența PX în sindromul Turner;
  • 040-0,050 mg/kg zilnic s.c la copiii cu BCR și cu întârziere a creșterii.

Criterii pentru inițierea tratamentului cu hormon de creștere recombinant

  1. Diagnostic de încredere (din rezultatele anterioare).
  2. Nivelul RH în testele de stimulare:
  • LC sub 10 ng/ml;
  • IGF-1 - scăzut, sub nivelul bazal pentru vârsta respectivă.
  1. Clearance-ul creatininei sub 70 ml/min. 173 m2, în CKD.
  2. Rezultatul radiografiei pentru determinarea vârstei osoase.
  3. Nivelul TLC și T4.
  4. Fundoscopie.
  5. Nu există contraindicații pentru începerea tratamentului și anume: glande pineale închise, boală acută severă însoțitoare, prezența unui neoplasm (excludere prin MRT), toleranță afectată la glucoză, HBA1C peste 6,5%, hipersensibilitate la oricare dintre ingrediente.

Pentru a continua tratamentul cu RH există o serie de cerințe publicate în detaliu în Criteriile NHIF pentru tratamentul cu RH.

Întreruperea terapiei cu hormoni de creștere

Aceasta este încă o problemă nerezolvată. În această etapă, criteriile sunt rata de creștere mai mică de 2 cm/an, vârsta oaselor - peste 16 ani pentru băieți și peste 14-15 ani pentru fete, înălțimea atinsă - pe percentila 10 sau 169 cm pentru băieți și 156 cm pentru fete . În caz de deficit de PX total dovedit, se recomandă continuarea tratamentului după sfârșitul creșterii, datorită efectului metabolic pozitiv al PX.

Rezultatele tratamentului cu hormoni de creștere

În primul an - creșterea recuperării a fost în medie de 12,58 cm (7,50-15 cm). Din al doilea an, viteza scade - rata normală până la 5 ani. 5,69-7,56 cm/an. În anii următori, rata medie de creștere este cuprinsă între 4,72-6,1 cm/an. În ultimul an - înainte de oprirea tratamentului, rata de creștere este de 2 cm/an.

In concluzie

Posibilitatea ca tot mai mulți copii cu deficit de RH să fie diagnosticați și tratați corespunzător în Bulgaria este o bună oportunitate pe care pediatrii și medicii de familie trebuie să o cunoască pentru ca pacienții lor cu această patologie să beneficieze de îngrijiri medicale adecvate.

  •