Dr. Ivaylo Trayanov, Revista MD, noiembrie 2013

cushing

Sindromul Cushing (CS) se datorează expunerii prelungite la glucocorticoizi endogeni sau exogeni. Cea mai frecventă formă (60% din cazuri) de CS endogen se datorează adenomului secretor al hormonului adrenocorticotrop (ACTH) al glandei pituitare (boala Cushing).

Cauzele mai puțin frecvente sunt hiperplazia bilaterală a cortexului suprarenal sau tumorile adrenocorticale hormonale active (15-20%), care sintetizează cortizolul (și inhibă secreția ACTH), precum și neoplasmele benigne sau maligne care eliberează ACTH extrahipofizare (neuroendocrine). ACTH), potrivit unei publicații în Journal of the American Board of Family Medicine (1).

CS poate prezenta manifestări clinice tipice de hipercortizolism (vergeturi roșii-violete, pleură facială, miopatie proximală) sau cu probleme comune de sănătate asociate cu niveluri crescute de cortizol, precum: hipertensiune arterială (AH), obezitate trunchi, diabet zaharat. (DMT2) și osteopenie precoce/osteoporoză (incidență crescută a fracturilor osoase).

Hipercortizolism și sindromul Cushing

Sindromul Cushing exogen (iatrogen) este cea mai frecventă formă, care este cauzată de supradozajul de corticosteroizi orali, intraarticulari, topici sau inhalatori folosiți ca medicamente antiinflamatorii sau terapie imunosupresoare. Deoarece CS iatrogen este dependent de droguri, procesul este reversibil prin reducerea expunerii (dacă este posibil).

CS endogen este cauzat de o încălcare a dinamicii secretorii normale a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Acest lucru duce la secreția excesivă de cortizol. Cea mai comună formă de CS endogen (dependent de ACTH) se numește boala Cushing (CD) atunci când este cauzată de un adenom hipofizar secretor de ACTH.

Un procent mic de cazuri de CS dependent de ACTH (

Progresele în imagistică au crescut incidența identificării accidentale a maselor tumorale suprarenale. Majoritatea acestor tumori suprarenale sunt active hormonal. Acest lucru susține noțiunea că procentul de pacienți cu CS independent de ACTH este de fapt mai mare decât se credea anterior.

Există date epidemiologice limitate privind incidența și prevalența CS. Se estimează că va afecta aproximativ 10-15 persoane la 1 milion de locuitori pe an în țările dezvoltate, motiv pentru care este clasificată ca o boală rară. Este mai frecvent în rândul unor populații cu risc crescut, cum ar fi pacienții cu ZDT2 (în special slab controlat - nivel de hemoglobină glicată A1c> 8%), AH, osteoporoză precoce.

Diagnosticul hipercortizolismului

Diagnosticul precoce al CS poate preveni efectele adverse pe termen lung ale bolii și creșterea mortalității în absența tratamentului. Diagnosticul este dificil, deoarece tulburările asociate, cum ar fi obezitatea centrală, DM2, AH (componente ale sindromului metabolic), pierderea osoasă și depresia sunt foarte frecvente în populația generală.

Pacienții cărora li s-a diagnosticat cu tumori suprarenale în momentul imagisticii ar trebui să fie testați pentru CS. Cu toate acestea, în prezent nu există standarde general acceptate cu privire la cazurile care ar trebui examinate pentru boală în îngrijirea primară.

În prezența semnelor caracteristice ale hipercortizolemiei (pleura feței, acumularea de grăsime supraclaviculară, obezitatea trunchiului, vergeturile violete) este necesară efectuarea unui examen biochimic. Când simptomele sunt mai puțin evidente, poate fi prezent CS subclinic. Tulburarea reglării cortizolului se dezvoltă în principal în CS dependentă de ACTH.

Criteriile pentru diagnosticarea CS subclinice sunt contradictorii și în prezent nu există o definiție consensuală. Conform clasificării Institutului Național de Sănătate al SUA, afecțiunea ar trebui definită mai mult ca „hipersecreție glucocorticoidă autonomă subclinică”. Odată cu dezvoltarea imaginii și a diagnosticului incidental al maselor tumorale, procentul de recunoaștere a formelor subclinice de CS a crescut.

O altă provocare este diferențierea dintre CS hipofizară ușoară (boala Cushing) și condițiile de hipercorticosolism care apar în stresul cronic, depresia și abuzul de alcool, adesea denumit „sindromul pseudo-Cushing”.

În prezența datelor despre CS suspectate, primul pas către diagnostic este confirmarea hipercortizolemiei. Metodele biochimice moderne de măsurare a serului și a cortizolului liber, precum și a imaginii, fac posibilă identificarea neoplasmelor glandelor pituitare și suprarenale, ceea ce facilitează foarte mult diagnosticul. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că pot exista diverse anomalii anatomice care nu sunt active hormonal și nu necesită îndepărtare chirurgicală.

Cercetări biochimice

Nivelurile de cortizol urmează un ritm circadian, fiind cele mai mari dimineața devreme și cele mai scăzute noaptea înainte de culcare. Testul biochimic inițial pentru CS nu trebuie să fie făcut de un endocrinolog.

În asistența medicală primară, sunt recomandate trei metode pentru screeningul pacienților cu boală suspectată: cortizol gratuit în urină 24 de ore (UFC); test seara târziu pentru cortizol în salivă; test de supresie a dexametazonei nocturne (DST). Aceste studii raportează creșterea cortizolului urinar sau salivar sau demonstrează un feedback hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA).

Standardele actuale recomandă utilizarea unuia dintre cele trei teste ca screening, în funcție de pacient.

Datorită variabilității nivelurilor de cortizol și a sensibilității și specificității suboptime a testelor, Societatea Americană de Endocrinologi recomandă cel puțin două teste pozitive înainte de diagnosticarea CS.

Identificați cauza CS

După diagnosticul CS, confirmat prin teste biochimice, este necesar să se determine cauza bolii. CS independent de ACTH și CS dependent de ACTH diferă prin măsurarea nivelurilor de hormoni plasmatici.

Pacienții cu CS independent de ACTH au de obicei niveluri scăzute de ACTH plasmatic circulant din cauza supraproducției de cortizol (niveluri de corticotropină).

Când nivelurile plasmatice de ACTH nu sunt suprimate, este prezent CS dependent de ACTH. Eșantionarea bilaterală a s. petrosus inf. este o tehnică invazivă care distinge hipofiza de sursele nehipofizare de ACTH. La pacienții cu CD, nivelurile de ACTH în s. petrosus inf. sunt semnificativ crescute comparativ cu nivelurile periferice.

În schimb, în ​​CS ectopic, ACTH în s. petrosus inf. iar periferia sunt similare deoarece tumora este localizată în altă parte. Trebuie subliniat faptul că eșantionarea de la s. petrosus inf. nu este o metodă de diferențiere a CS de pseudo-Cushing, deoarece în ambele boli glanda pituitară este o sursă de secreție excesivă de ACTH.

Terapie

1. Tratament chirurgical. Scopul tratamentului CS este de a răspunde simptomelor clinice și de a normaliza nivelurile de cortizol pe termen lung. În prezența CS independent de ACTH cauzată de adenom suprarenal producător de cortizol, pacientul trebuie tratat chirurgical prin adrenalectomie unilaterală.

Beneficiile tratamentului chirurgical în formele subclinice ale bolii sunt controversate, deși studii recente au arătat că acesta duce la rezultate mai bune în ceea ce privește reducerea greutății, tensiunea arterială, profilul lipidic și nivelul glicemiei comparativ cu monitorizarea periodică.

În prezența hiperplaziei suprarenale bilaterale, o opțiune este suprarenalectomia bilaterală. Cu toate acestea, o astfel de abordare duce la insuficiență suprarenală și necesită tratament pe tot parcursul vieții cu terapie de substituție hormonală (glucocorticoizi și mineralocorticoizi).

Rezultatele unei serii mici de pacienți arată un efect benefic potențial al adrenalectomiei unilaterale chiar și în hiperplazia macronodulară bilaterală, exprimată în scăderea nivelului de cortizol urinar, a tensiunii arteriale și a greutății corporale.

Adenomectomia trans-sfenoidală (TSA) este tratamentul inițial la alegere la majoritatea pacienților. Scopul operației este de a efectua rezecția completă a adenomului hipofizar și corectarea hipercortizolismului fără a induce insuficiența hipofizară permanentă.

Incidența inițială a remisiunilor după TSA la pacienții cu microadenoame variază de la 65 la 90%, în funcție de experiența chirurgului, dimensiunea tumorii și localizarea.

Chirurgia repetată și radioterapia hipofizară sunt uneori folosite la pacienții cu hipercortizolism persistent după TSA inițială. Cu toate acestea, reoperările prezintă un risc semnificativ de insuficiență hipofizară și sunt recomandate numai dacă există dovezi ale adenomului rezidual.

Radioterapia convențională și radiochirurgia vizată (cuțit gamma sau cuțit cibernetic) pot elimina tumora hipofizară, dar controlul hipercortizolemiei se realizează numai la 50-60% dintre pacienți în decurs de 3-5 ani.

2. Terapia medicamentoasă. La pacienții cu CS care nu sunt potriviți pentru tratament chirurgical sau care nu au obținut remisiunea după operație, există mai multe opțiuni pentru un comportament conservator.

Inhibitorii de steroidogeneză (cum ar fi metirapona și ketoconazolul) sunt utilizați pentru a suprima direct secreția de cortizol de către glanda suprarenală. Terapia cu aceste medicamente adrenolitice este paliativă, deoarece nu afectează dinamica secretorie perturbată a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal.

Rezultatele inițiale ale tratamentului pacienților cu antagonist al receptorului glucocorticoid mifepristonă au fost anunțate în 2011 la congresul anual al Societății Americane de Endocrinologi (Societatea Endocrină).

Administrarea medicamentului a dus la restabilirea toleranței la glucoză la 60% și la reducerea tensiunii arteriale diastolice la 43% dintre subiecți. Cu toate acestea, această terapie este dificilă, deoarece nu reduce nivelurile de cortizol și nu este posibil să se modifice din cauza lipsei unui test biochimic adecvat.

La începutul anului 2012, FDA din SUA a aprobat utilizarea mifepristonei pentru a controla hiperglicemia la pacienții adulți cu CS endogen și ZDT2 sau cu toleranță la glucoză afectată la care terapia chirurgicală este ineficientă sau inadecvată. Medicamentul (antagonist al receptorilor de progesteron) a fost aprobat anterior pentru a induce avort din motive medicale (utilizarea acestuia este contraindicată la femeile gravide).

Pasireotida * este primul medicament care tratează pacienții adulți cu CD la care intervenția chirurgicală a eșuat sau este contraindicată. Acesta a fost aprobat în aprilie 2012 de către Comisia Europeană pentru punerea în aplicare în UE și în decembrie 2012 în SUA (2, 3).

Datele disponibile din studiile clinice de fază 3 (4, 5) indică faptul că:

- mai mult de jumătate dintre pacienți realizează o scădere rapidă și prelungită a nivelurilor de cortizol în a șasea lună de terapie, iar la 25% dintre aceștia aceste niveluri ating valori normale pe o perioadă de 12 luni

- Scăderea nivelului de cortizol este asociată cu îmbunătățirea simptomelor clinice, inclusiv reducerea tensiunii arteriale, a colesterolului, a greutății corporale și a indicelui de masă corporală.

Aprobarea de reglementare (EMA și FDA) se bazează pe rezultatele celui mai mare studiu clinic de fază 3 PASPORT-CUSHINGS (PASireotide clinic trial PORTfolio-CUSHING’S disease) pentru terapia medicamentoasă în boala Cushing (5).

Pasireotida este un analog al somatostatinei (SSA). Se leagă de patru dintre cele cinci subtipuri de receptori de somatostatină (sst 1, 2, 3 și 5) care se găsesc în celulele tumorale hipofizare, blocând astfel eliberarea de ACTH. Ca rezultat, nivelurile de cortizol scad, ceea ce este asociat cu ameliorarea simptomelor.

Nivelurile de glucoză din sânge trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu acest analog de somatostatină din cauza dovezilor de hiperglicemie asociată. (ACEASTA)