factorului creștere

Tulburările congenitale ale sintezei de colagen reprezintă un grup mare de afecțiuni care se manifestă clinic în moduri diferite. Cele mai cunoscute sunt osteogeneza imperfectă, sindromul Ehlers-Danlos și Sindromul Marfan. În aceste trei boli, se observă o încălcare a sintezei de colagen în diferite grade.

Sindromul Marfan este o boală moștenită a țesutului conjunctiv cu o prevalență relativ mare și variabilitate clinică. Acest sindrom autosomal dominant are manifestări pleiotropice care implică în primul rând sistemele oculare, cardiovasculare și scheletale. Clasic, sindromul Marfan este considerat o afecțiune cauzată de o deficiență a unei proteine ​​structurale a matricei extracelulare, fibrilina-1. Studiile pe modele de șoareci extind înțelegerea actuală la un model patogen care implică întreruperea semnalizării factorului de creștere beta (TGFβ) care transformă citokina. Pacienții care au descoperiri clinice ale bolii, precum și variante genetice în gena factorului de creștere transformant beta-receptor-1 (TGFβR1) și gena factorului de creștere transformant-receptor receptor beta-2 (TGFpR2), sunt desemnați ca având sindrom de tip Marfan 2.

Sindromul Marfan rezultă din mutații heterozigoți din gena fibrilinei-1 localizată pe cromozomul 15, care codifică glicoproteina fibrilinei. Fibrilina este un bloc de construcție major al microfibrilelor care alcătuiesc componentele structurale ale ligamentului de suspensie ale cristalinului ochiului și servesc drept substraturi pentru elastină în aortă și alte țesuturi conjunctive. Anomaliile care implică microfibrile slăbesc peretele aortic. Dilatarea progresivă aortică și posibila disecție aortică se datorează tensiunii cauzate de impulsurile de ejecție ale ventriculului stâng. În mod similar, depunerea deficitară a fibrilinei duce la o integritate structurală redusă a zonelor lentilei, ligamentelor, căilor respiratorii ale plămânilor și coloanei vertebrale.

Producerea de monomeri anormali ai fibrilinei-1 din gena mutantă perturbă multimerizarea fibrilinei-1 și previne formarea microfibrilelor. Acest mecanism patogen este numit dominant negativ, deoarece fibrilina-1 anormală perturbă formarea microfibrilelor (deși alte gene ale fibrilinei încă codifică fibrilina normală). Dovezi pentru acest mecanism au fost arătate în studiile de fibroblaste cutanate cultivate de la pacienții cu sindrom Marfan care produc microfibrile semnificativ reduse și anormale.

Studiile sugerează că anomalii ale căii trasoare de transformare a factorului de creștere beta (TGFβ) pot fi o cale comună pentru dezvoltarea fenotipului Marfan. Acest defect genetic duce în cele din urmă la încorporarea redusă și incorectă a fibrilinei în matricea țesutului conjunctiv.

Există două tipuri de morfogeneză a bolii:

  • Tipul de colagen - sunt sintetizate molecule de colagen care nu se pot lega între ele, în urma cărora devin instabile.
  • Tipul elastinei - caracterizat printr-un defect în structurarea fibrelor de elastină.

Având în vedere expresivitatea variabilă a Sindromul lui Marfan, niciun semn nu este patognomonic. Diagnosticul se face din motive clinice bazate pe anomalii tipice. Sistemele cardiace, scheletice și oculare sunt de obicei mai concentrate pe criterii de diagnostic. Cu toate acestea, alte țesuturi, inclusiv mușchiul scheletic, țesutul adipos, pielea, fascia și căile respiratorii, pot fi afectate în această stare.

Boala este demonstrată de picioarele și brațele anormal de lungi, degetele lungi și subțiri datorită lungimii semnificative a oaselor metacarpiene și falangiene. Se observă dislocarea cristalinului datorită slăbiciunii sistemului de fixare. Din partea sistemului cardiovascular, este detectată regurgitarea valvei mitrale cu insuficiență cardiovasculară progresivă.

Macroscopic, sunt detectate modificări patologice în scheletul osos, aorta și inima. Aorta dezvoltă medionecroză și anevrisme ale părții sale toracice. Moartea apare cel mai adesea într-o stare de disecție a peretelui aortic. În inimă, se constată deteriorarea valvei mitrale, care are vele îngroșate și compactate, ducând la prolapsul valvei mitrale către atriul stâng.

Microscopic, medionecroza este observată în mediul aortic. Distrugerea lamelelor elastice și a celulelor musculare netede și depunerea glicozaminoglicanilor se găsesc în zona medionecrozei. În inimă, frunza valvei este impregnată cu țesut mixomatos bogat în glicozaminoglicanii.

Din punct de vedere morfologic, țesutul muscular scheletic prezintă arhitectură conservată, componente endo- și perimiziale normale și fibre poligonale cu ușoare variații de diametru. Numărul moderat de miofibrile prezintă multe vacuole fine, dând un aspect de sită. Aceste fibre sunt prezente între fibrele care apar în mod normal, care dau un model mozaic. Vacuolele sunt pozitive pentru O roșu și negative pentru PAS și fosfatază acidă. Bucăți mici de țesut muscular scheletic fixate în glutaraldehidă de 3% prezintă distorsionarea modelului filamentos, prezența vacuolelor lipidice și a agregatelor mitocondriale de diferite dimensiuni cu cristale mitocondriale modificate.

În ceea ce privește patologia musculară, picăturile lipidice crescute în mod semnificativ sunt observate atât ca număr cât și ca mărime în fibrele musculare, în special în fibrele de tip 1. Examenul ultrastructural prezintă adesea picături lipidice lângă mitocondrii, care de obicei cresc. Au fost observate mitocondrii anormale de diferite dimensiuni, cu o configurație cristalină anormală. Corpurile citoplasmatice cu un nucleu dens și leptomeri și filamente dispuse radial au fost, de asemenea, demonstrate în unele miofibrile.