Dimitrova, Radina S., Boyadzhieva, Mila B., Hristozov, Kiril H.
Clinica de endocrinologie și boli metabolice,
Spitalul Universitar „St. Marina ”, Universitatea de Medicină, Varna

combinată

Peste 350 de milioane de persoane suferă de diabet de tip 2 (T2D) la nivel mondial, dar răspândirea bolii este în continuă creștere [2]. În practică, T2DD este de obicei asociat cu obezitatea. Pe de altă parte, obezitatea și diabetul slab controlat rămân deseori o provocare terapeutică [6]. Speranța medie de viață a diabeticilor este cu 10 ani mai mică decât cea a restului populației. În ciuda numeroaselor opțiuni pentru tratamentul său, T2HD necesită abordări terapeutice noi și mai eficiente. Se estimează că 65% dintre persoanele cu T2D mor în urma complicațiilor cardiovasculare [1] .

Producția de glucoză în rinichi crește și acest lucru contribuie la creșterea concentrației de glucoză din sânge pe stomacul gol. Rinichii sănătoși filtrează aproximativ 180 g de glucoză pe zi, iar întreaga cantitate filtrată este reabsorbită de transportorii de glucoză de sodiu (SGLT) - în principal de SGLT2 (80-90%) și într-o măsură mai mică de SGLT1 (10-20%) [4], 5]. În T2HD, capacitatea maximă de reabsorbție renală și pragul de excreție urinară de glucoză sunt semnificativ crescute, ceea ce contribuie la menținerea hiperglicemiei [2,4]. Este important de reținut că există o creștere a acestui prag chiar și în T2ZD bine controlat (HbA1c = 6,5%), iar odată cu creșterea HbA1c aceste devieri se adâncesc [4]. .

Patogeneza complexă a T2D necesită utilizarea unei combinații de medicamente cu profiluri de acțiune diferite pentru a maximiza spectrul patogenetic. Lipsa unei contracarări terapeutice complexe eficiente la toate căile patogenetice este un posibil motiv pentru inferioritatea noastră terapeutică.

Beneficiile combinației dintre agonistul receptorului GLP-1 (GLP-1 RA) și inhibitorul SGLT2 (SGLT2i)

Aceste medicamente împărtășesc o serie de mecanisme de acțiune metabolice, cardiovasculare și renale, făcându-le un duo ideal pentru terapia combinată în T2D. Șase dintre componentele patogenetice ale octetului vicios pot fi corectate cu GLP-1 RA:

  • Creșteți secreția de insulină.
  • Inhibă secreția de glucagon.
  • Acestea reduc producția de glucoză în ficat.
  • Corectați defectul gastrointestinal al incretinei, oferind niveluri farmacologice de GLP-1.
  • Acestea exercită un efect central al creierului prin suprimarea poftei de mâncare și promovarea pierderii în greutate.
  • Pierderea în greutate crește indirect sensibilitatea musculară și hepatică la insulină.

Principalul mecanism de acțiune al SGLT2i este inhibarea reabsorbției glucozei în tubii proximali, ducând la glucozurie, care este în intervalul 60-80 până la 100 g pe zi [3,4] .

Scăderea rezultată a concentrației de glucoză plasmatică reduce toxicitatea glucozei, ducând la o îmbunătățire cu 25-30% a sensibilității la insulină și la o creștere de două ori a funcției celulelor ß [4]. Pe scurt, combinația dintre GLP-1 RA și SGLT2i a corectat 7 din cele 8 defecte patogenetice ale octetului vicios, pe lângă rezistența la insulină adipocită [4]. .


Controlul glicemic

Reducerea glicemiei cu GLP-1 RA are loc printr-un mecanism insulino-dependent, în timp ce SGLT2i acționează într-un mod independent de insulină [3]. Deoarece GLP-1 RA și SGLT2i acționează prin diferite mecanisme, este de așteptat ca combinația acestora să ofere o reducere suplimentară a HbA1c.

Terapia combinată cu exenatidă (GLP-1 RA) plus dapagliflozin (SGLT2i), evaluată în studiul DURATION-8, a arătat o eficacitate semnificativ mai mare în reducerea HbA1c (-2,0%) comparativ cu utilizarea ambelor medicamente singure (exenatidă -1,6 %; dapagliflozin -1,4%) [10]. S-a constatat că 44% dintre indivizii cu HbA1c inițială 9,3% ating valori [4] .


Secreția de insulină și sensibilitatea la insulină

Ambele clase de medicamente îmbunătățesc funcția celulelor ß, dar efectul GLP-1 RA este direct, în timp ce cel al SGLT2i este probabil mediat de influențarea glucotoxicității. Prin urmare, s-ar putea aștepta un efect suplimentar asupra funcției celulelor ß cu o combinație a celor două medicamente.

Sensibilitatea la insulină este ușor îmbunătățită de SGLT2i prin două mecanisme indirecte - glucocotoxicitatea și pierderea în greutate. La fel ca SGLT2i, GLP-1 RA îmbunătățește, de asemenea, indirect sensibilitatea la insulină prin aceste două mecanisme.


Greutate corporala

SGLT2i duce la pierderea în greutate prin creșterea pierderii de calorii în urină (1 g glucoză = 4 calorii).

Cu toate acestea, reducerea greutății este mai mică decât cea calculată pentru glucozurie datorită aportului crescut de alimente [11]. Deoarece GLP-1 RA inhibă apetitul, terapia de combinație poate fi de așteptat să fie deosebit de eficientă în ceea ce privește pierderea în greutate. Studiul DURATION-8 a arătat o reducere semnificativ mai mare a greutății în terapia combinată (-3,41 kg) comparativ cu exenatida (-1,54 kg) și dapagliflozin (-2,19) separat [10]. Atât GLP-1 RA, cât și SGLT2i reduc țesutul adipos visceral. Terapia combinată poate fi, de asemenea, deosebit de eficientă în reducerea steatozei hepatice la pacienții cu T2DM [4]. A fost publicată o pierdere semnificativă în greutate ca răspuns la terapia combinată, comparabilă cu cea după intervenția chirurgicală bariatrică [6]. .


Presiunea arterială

SGLT2i induce natriureză și o scădere a volumului intravascular și/sau o modificare a hemodinamicii la nivel renal, ducând la o scădere moderată a TA [4,5]. Terapia cu GLP-1 RA este, de asemenea, asociată cu o scădere moderată a TA, care este atribuită vasodilatației și naturii ușoare. Deoarece aceste medicamente reduc tensiunea arterială prin diferite mecanisme, se poate aștepta un efect suplimentar atunci când sunt utilizate în combinație [4]. DURATA-8 a raportat o reducere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice cu terapia combinată (-4,2 mmHg) comparativ cu exenatida (-1,3 mmHg) și dapagliflozin (-1,8 mmHg) separat [8]. .


Profilul lipidic

Efectul SGLT2i asupra lipidelor plasmatice este asociat cu o ușoară creștere a colesterolului LDL (3,5-5%), dar și cu o ușoară creștere a colesterolului HDL și o scădere a trigliceridelor plasmatice (5-10%) [2,4]. GLP-1 RA reduce producția/secreția intestinală de chilomicroni. Acestea duc la o scădere a trigliceridelor postprandiale și a apoB 48, precum și la nivelurile plasmatice de trigliceride în repaus alimentar [4]. .

Multe studii preclinice și clinice au demonstrat un efect antiinflamator, antiaterogen și antitrombotic convingător al GLP-1 RA. O cardioprotecție clară a fost găsită la om după angioplastie, precum și după infarctul miocardic cu creștere ST. Toate acestea sunt probabil o condiție prealabilă pentru reducerea incidenței infarctului miocardic, accident vascular cerebral și mortalitate cardiovasculară observate în studiile LEADER [12] și SUSTAIN [13]. Este puțin probabil ca protecția cardiovasculară rapidă a SGLT2i să fie rezultatul afectării aterogenezei. Efectul este probabil legat de modificări hemodinamice favorabile, inclusiv scăderea tensiunii arteriale (postîncărcare), reducerea volumului intravascular (preîncărcare) și reducerea inelasticității aortice (postîncărcare). Deoarece ambele clase de medicamente își exercită beneficiile cardiovasculare prin diferite mecanisme, este probabil ca combinația lor să aibă un efect benefic suplimentar [4]. .

Ambele clase de medicamente cresc natriureza. Reabsorbția de sodiu și glucoză este efectuată în principal de SGLT2, iar inhibarea lor crește excreția urinară a ambelor substanțe, ceea ce duce la o scădere a volumului intravascular și a conținutului de sodiu în mușchiul neted vascular, contribuind la scăderea tensiunii arteriale. Mecanismul prin care GLP-1 RA crește natriureza implică probabil vasodilatație și un posibil efect direct asupra tubilor [4] .


Protecție împotriva nefropatiei diabetice

Prin blocarea glucozei și, astfel, a reabsorbției de sodiu în tubii proximali, SGLT2i crește aportul de sodiu către aparatul juxtaglomerular și oprește semnalul responsabil de vasoconstricție în arteriolele aferente. Acest lucru reduce presiunea intraglomerulară crescută și hiperfiltrarea [2,4]. Mecanismele responsabile de efectul renoprotector al GLP-1 RA se datorează probabil acțiunii lor antiinflamatorii, reducerii stresului oxidativ, efectului hemodinamicii intrarenale ca urmare a inhibării reabsorbției de sodiu, vasodilatației renale cu producție redusă de anoxie, crescut, activarea mecanismelor neurohumorale încă necunoscute, scăderea în greutate, scăderea aportului de proteine ​​și scăderea tensiunii arteriale [4]. Deoarece mecanismele responsabile pentru renoprotecția SGLT2i și GLP-1 RA sunt aparent diferite, terapia combinată cu acestea poate duce la un efect cumulativ în prevenirea glomerulosclerozei diabetice [4]. .


Hipoglicemie

Ele sunt un factor determinant major pentru obținerea unui control glicemic bun. Deși GLP-1 RA crește insulina și inhibă secreția de glucagon, aceste acțiuni sunt dependente de glucoză. Când nivelul glucozei plasmatice revine la normal, efectele asupra insulinei și glucagonului se pierd și se previne hipoglicemia. Prin afectarea glucocotoxicității, SGLT2i restabilește secreția de insulină la normal. Deși producția stimulată de glucoză hepatică de către SGLT2i pare parțial să compenseze glucozuria, acest efect protejează și împotriva hipoglicemiei.

Incidența hipoglicemiei la pacienții tratați cu SGLT2i este similară sau chiar mai mică decât placebo [4]. Este puțin probabil ca terapia combinată GLP-1 RA/SGLT2i să provoace hipoglicemie, cu excepția cazului în care se adaugă insulină sau un secretagog de insulină la tratamentul antidiabetic.


Retinopatia diabetică

În studiul SUSTAIN-6 [13], semaglutida a arătat o înrăutățire a retinopatiei diabetice, în timp ce în studiul LEADER, liraglutida a arătat o creștere neglijabilă a retinopatiei diabetice.

Cauzele exacerbării retinopatiei diabetice în SUSTAIN-6 sunt neclare, dar ar putea fi asociate cu o scădere rapidă a HbA1c. Nu au fost raportate efecte adverse asupra retinopatiei diabetice în studiul EMPA-REG OUTCOME cu empagliflozin. Prin urmare, nu există niciun motiv să ne așteptăm la o interacțiune negativă sau favorabilă atunci când acești doi agenți antidiabetici sunt utilizați în combinație.


Reacții nedorite

Cele mai frecvente reacții adverse observate cu GLP-1 RA au fost legate de tractul gastro-intestinal: greață (15-20%), vărsături (5%), constipație (5%) și diaree (5%). Aceste reacții adverse sunt de obicei ușoare până la moderate ca intensitate și se rezolvă spontan în decurs de 4-6 săptămâni de la începerea tratamentului.

Rareori, pancreatita poate apărea cu GLP-1 RA. Infecțiile fungice vaginale la femei (6-8%) și infecțiile fungice ale penisului, în principal la bărbați necircumcizați (2-3%), precum și infecțiile tractului urinar sunt cele mai frecvente efecte secundare ale SGLT2i [4,5]. Simptomele asociate cu o ușoară scădere a volumului intravascular și creșterea diurezei cu 350-400 ml au fost raportate la aproximativ 5% dintre subiecții tratați cu SGLT2i [4,5] .

Pacienții vârstnici și cei tratați cu diuretice de buclă trebuie evaluați pentru hipotensiune ortostatică înainte de inițierea terapiei cu SGLT2i. Deoarece profilul efectului secundar al celor două clase de medicamente diferă, nu ar trebui să se aștepte nicio interacțiune negativă suplimentară la combinarea acestora [4]. .


In concluzie

Există o nouă eră în tratamentul T2HD, în care terapia antidiabetică, care vizează atât reducerea glicemiei, cât și prevenirea apariției și progresiei complicațiilor microvasculare și macrovasculare, este considerată prima linie de tratament la pacienții cu risc cardiovascular crescut. Nu este fără motiv că se consideră logic să se utilizeze o astfel de terapie mai devreme în cursul natural al T2D la persoanele cu risc mai mic. Medicamentele care corectează multe componente ale patogeniei T2HD conduc la o reducere durabilă a HbA1c și pot fi utilizate în combinație pentru a obține efecte suplimentare în reducerea complicațiilor macrovasculare și microvasculare, îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular și prevenirea nefritelor diabetice. Pe baza diferitelor lor mecanisme de acțiune, terapia combinată cu SGLT2i plus GLP-1 RA este logică și promițătoare.