Îmi cer scuze pentru teribila traducere din rusă, dar am făcut-o cu un traducător Google

tricomoniaza-ai

Abordare generală a tratamentului infecțiilor cauzate de tulpini rezistente la metronidazol de Trichomonas vaginalis
Categorii de articole: Publicații, Ajutor pentru medici, 5-Nitroimidazol, Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol

UL. Belkova, SN Kozlov
Departamentul de farmacologie clinică și Institutul de chimioterapie antimicrobiană SGMA, Smolensk
Principalul medicament pentru tratamentul tricomoniazei urogenitale este grupul de medicamente 5-nitroimidazol metronidazol. Cu toate acestea, până la 9,5% din infecțiile cauzate de tulpini rezistente la metronidazol ale acestei momeli pentru eșecul tratamentului. Lipsa de 100%, dar schemele eficiente eradiketsii vaginalis Trichomonas Când rezistența microbiană la metronidazol este dificil de a alege tactica de gestionare a pacienților cu această patologie și promovează utilizarea substanțelor dăunătoare și periculoase și a combinațiilor acestora. Articolul prezintă date cu privire la prevalența și mecanismele de rezistență a Trichomonas vaginalis la metronidazol și reflectă opiniile recente cu privire la problema infecției cu terapie medicamentoasă Trichomonas cauzată de tulpini de paraziți rezistente la metronidazol. .

Semnificația clinică a tricomoniazei urogenitale

Tricomoniaza urogenitală (OGC) este cauzată de parazitul protozoar vaginalis Trichomonas și este în prezent una dintre cele mai frecvente infecții cu transmitere sexuală (ITS) din lume. Potrivit OMS, trichomoniaza afectează 170-200 milioane de oameni în fiecare an [1]. Conform statisticilor naționale, în Federația Rusă în 2004 au fost înregistrate 350.094 cazuri noi de tricomoniasă, reprezentând 43,8% din toate ITS identificate [2].

Infecția cu Trichomonas a organelor urogenitale din gama de femei și bărbați, până la jumătate din infecții sunt asimptomatice. Cu toate acestea, chiar și în absența manifestărilor clinice ale infecției cu T. vaginalis, aceasta poate duce la efecte secundare. De exemplu, arată legătura dintre OGC și dezvoltarea cancerului de col uterin, a bolii inflamatorii pelvine și a infertilității. Infecția cu Trichomonas crește semnificativ susceptibilitatea la infecții cu alte infecții cu transmitere sexuală, inclusiv infecția cu HIV [3].

În esență, trichomoniaza este relativ rar privită ca o monoinfecție. Majoritatea pacienților (70-90%) Trichomonas vaginalis este un membru al asociaților de microorganisme, cel mai adesea asociate cu micoplasma (47,3%), gonococi (29,1%), gardnerellas (31,4%), ureaplasme (20,9%), chlamydia ( 18,2%) și ciuperci (15,7%) [4]. Unul dintre factorii care contribuie la formarea unor astfel de asociați este abilitatea tricomonadelor de fagocitoză incompletă a diferitelor microorganisme și viruși, creând un rezervor de floră patogenă în organism și protejând-o de factorii de impact ai sistemului imunitar și medicamente (5) . În virtutea tratamentului de mai sus, infecția cu Trichomonas are o importanță deosebită, deoarece prezența sa poate duce la ineficacitatea tratamentului și la reapariția altor infecții cu transmitere sexuală. .

Farmacoterapia tricomoniazei și posibilele cauze ale ineficienței acesteia

Principalele mijloace de tratare a infecției cu Trichomonas după introducerea metronidazolului în practica clinică în 1960 au fost medicamentele cu 5-nitroimidazol (5-NO), iar metronidazolul este în continuare cel mai frecvent utilizat medicament dintre acestea [6]. Pregătirea 5-NI nu este doar o parte a recomandărilor interne și internaționale pentru tratamentul tricomoniazei (vezi tabelul), ci sunt doar o clasă de medicamente a căror eficacitate în această patologie nu este pusă în discuție. Astfel, eficacitatea terapiei sistemice a infecției cu Trichomonas metronidazol atinge și tratamentul partenerilor sexuali 95% (10), tinidazol - 90-100% [11]. O doză unică de medicament în doză de 2 "g" este considerată preferabilă, deoarece este însoțită pe piață de o reducere a dozei, care reprezintă o creștere a conformității și o reducere a riscului de reacții adverse la medicament (NLR) [3] ].

Masa . Regimuri de tratament recomandate, infecție cu Trichomonas la adulții care nu sunt gravide

Eficacitatea scăzută și/sau toxicitatea ridicată a medicamentelor din alte grupuri, inclusiv a celor impuse înainte de 5 - Nu, nu ne-a permis să le recomandăm acum pentru utilizare cu infecția cu Trichomonas, ceea ce limitează domeniul de aplicare al tratamentului etiotrop al trichomonozei un singur grup farmacologic, în timp ce menținerea ineficienței dificultăților semnificative în alegerea tacticii de gestionare a pacienților.

Tratamentul ineficient al trichomonozei urogenitale se poate datora unui număr de factori legați atât de caracteristicile pacientului, cât și ale paraziților. Printre cele mai frecvente cauze ale eșecului tratamentului, majoritatea autorilor includ complianța pacientului și reinfecția suficient de ridicate, deși în unele articole rezistența T. vaginalis la metronidazol a jucat un rol principal. Alte motive posibile pentru acest rezultat al tratamentului indică lipsa resorbției medicamentului în tractul gastro-intestinal, nivelul scăzut al livrării acestuia către organele urogenitale, ignorând microflora vaginală și concentrațiile scăzute de zinc plasmatic [3, 12].

Conform datelor disponibile, recurența trichomoniazei după tratamentul cu 5 grupuri este de 20-40% [5], iar principala cauză a recidivei este reinfecția, a cărei frecvență poate ajunge la 36% [12]. În plus, chiar și după îndepărtarea cu succes a trichomonadelor procesul inflamator poate continua, susținând microflora simultană și creând o concepție greșită despre tratamentul medical al insuficienței.

Deoarece două dintre principalele motive ale tratamentului OGC ineficient - aderență scăzută și re-infecție, sunt relativ ușor de corectat, cea mai mare dificultate este în menținerea pacienților la care infecția cu metronidazol este o tulpină rezistentă a Trichomonas vaginalis. .

Epidemiologie și mecanisme de rezistență a T. vaginalis la metronidazol

Primele cazuri de rezistență ale vaginalis T. la metronidazol au fost raportate în 1962 [13]. Depus de Centrele pentru Controlul Bolilor (CDC, SUA) în 1989 pe 5% din toate izolatele clinice de T. vaginalis în diferite grade rezistente la acest medicament. Trebuie remarcat faptul că nivelul de rezistență al majorității tulpinilor este relativ scăzut și doar câteva sunt izolate: ridicat [3]. Această tendință a continuat în anii următori. Astfel, un studiu pe 126 de tulpini clinice de T. vaginalis izolat în 2004-2005. a evidențiat rezistență la metronidazol la 9,5% din izolate, iar nivelul a fost scăzut la 7,9% din tulpini, medii sau puternice - 1,6% [14].

Stabilitatea tricomonadelor de metronidazol este strâns legată de universal pentru întreaga clasă a mecanismului de acțiune 5-NO al medicamentului. Aceste medicamente nu au în sine citotoxicitate. Puterea lor se bazează pe capacitatea preparatelor nitro intracelulare elementare de a se recupera cu formarea de metaboliți care afectează ADN-ul, obținând astfel un efect bactericid. Activarea 5- NU apare în gidrogenosomah vaginalis Trichomonas (organite la locul mitocondriilor și implicat în sinteza ATP) cu piruvat de oxidoreductază - feredoxină, hidrogenază și alte enzime [3].

În centrul formării rezistenței tricomonadelor la 5 -NO se află o încălcare a conversiei medicamentului în metaboliți activi. În funcție de tipul de metabolism implicat în proces, rezistența este împărțită în aerobă și anaerobă. Mecanismul exact de aplicare a stabilității nu este pe deplin înțeles, dar conform datelor disponibile, rezistența aerobă la trichomonade inhibă transcrierea genei responsabile de sinteza feredoxinei, iar anaerobii au observat lipsa sau reducerea activității piruvatului - feredoxin oxidoreductaza și hidrogenază].

Rezistența aerobă este mecanismul semnificativ clinic al rezistenței T. vaginalis la metronidazol. Nivelul de rezistență al tulpinilor „sălbatice” variază în funcție de gradul de întrerupere a proceselor metabolice de mai sus. Posibilitatea de a dezvolta rezistență aerobă in vivo la pacienții cărora li s-au administrat doze standard de metronidazol pentru perioade scurte de timp. Acest tip de rezistență in vitro poate fi obținut prin cultivarea Trichomonas în medii care conțin concentrații de medicamente subletale [3].

Rezistența anaerobă a fost constatată în principal la tulpinile de laborator, deși există rapoarte anecdotice privind distribuția acestor izolate: mare în practica clinică [16]. Acest tip de rezistență se dezvoltă in vitro în tulpini cultivate de T. vaginalis în prezența unor doze aproape letale de metronidazol, cu creșterea lor treptată (de la 1 la 100 mg/ml) în decurs de 12-21 luni [3].

Abordare generală a tratamentului infecției cauzate de tulpini rezistente de Trichomonas vaginalis

Tacticile recomandate ale pacienților cu tricomonioză urogenitală în ineficacitatea terapiei standard sunt prezentate în tabel. Reutilizarea ineficientă a regimurilor standard cu un pacient bun se plânge de lipsa oportunităților de reinfecție cu o probabilitate ridicată de a prezenta rezistență cauzând infecția tulpina T. vaginalis a medicamentului (sau medicamentului) utilizat. Obținerea de date obiective privind susceptibilitatea agentului cauzal la 5- NU este utilizată pentru a confirma prezența rezistenței, pentru a determina nivelul acesteia și pentru a determina medicamente active împotriva tulpinilor de T. vaginalis. .

În general, tratamentul infecției cu Trichomonas cauzată de tulpini rezistente la metronidazol se reduce la următoarele opțiuni:
- Modificarea regimului de tratament cu metronidazol (creșterea dozei, creșterea duratei tratamentului, modificări ale căii de administrare etc.);
- Utilizarea altor medicamente din 5 - NU;
- Consumul de droguri în alte grupuri.

Trebuie remarcat faptul că și-au dovedit eficacitatea cu infecția cu Trichomonas se limitează la prepararea 5-HE, în timp ce datele despre efectele pozitive ale medicamentelor din alte grupuri sunt fragmentate, contradictorii și nu le consideră o alternativă terapeutică adecvată la 5- EL. În plus, multe dintre ele sunt extrem de toxice, ceea ce limitează aplicarea lor.

Modificarea tratamentului cu metronidazol

Conform recomandărilor OMS, cazurile de tricomoniasă în care regimurile de tratament standard sunt ineficiente pot fi vindecate prin doze mari (adesea de două ori) de metronidazol cu ​​durata crescândă a tratamentului [9]. Eficacitatea acestei abordări, datorită nivelului scăzut în majoritatea situațiilor, a stabilității vaginale T. la metronidazol și nu depășește 80% [3, 17]. Tacticile de mai sus nu se aplică eliminării tricomonadelor cu un grad ridicat de rezistență, așa cum este necesar pentru depășirea dozei sale toxice .

În încercările de reducere a dozei de metronidazol în combinație cu medicamente eficiente în tratamentul trichomoniazei nu s-a dovedit sau confirmat doar observații clinice anecdotice [18], dar dacă această tactică rămâne deschisă. Potrivit unor autori, metronidazolul intravenos în combinație cu întâlniri orale și intravaginale poate reduce adesea doza cursului și, în consecință, riscul de NAL, dar această tactică este controversată [11, 17].

Utilizarea altor medicamente decât 5 -NO

În tratamentul infecției cauzate de Trichomonas metronidazol - tulpini rezistente de Trichomonas vaginalis, este utilizat pe scară largă de alte 5-HE. Toate produsele din acest grup au un mecanism de acțiune similar, diferă în parametrii farmacocinetici și profilul de siguranță. Deși un mecanism comun de acțiune face posibilă rezistența încrucișată a tricomonadelor până la 5 - Nu, aceasta este încă incompletă și relativ rară [13]. Astfel, introducerea efectuată în perioada 2004-2005. Studiul, 1 (0,8%) din tulpinile studiate de T. vaginalis prezintă un nivel scăzut de rezistență la tinidazol (CMP 50 mg/ml), în timp ce pentru metronidazol sunt rezistente la diferite grade, 9,5% din izolate [14].

Conform recomandărilor interne și internaționale, tinidazolul este al doilea medicament după metronidazol ales pentru tratamentul infecției cu Trichomonas (vezi tabelul). Arătați echivalența și, în unele cazuri, eficacitatea clinică și microbiologică mai mare a tinidazolului comparativ cu metronidazolul pentru o singură terapie medicamentoasă la o doză de 2g [10].

Tinidazolul are un timp de înjumătățire mai lung decât metronidazolul și creează concentrații mai mari în țesuturi. Nivelul medicamentului din mucoasa vaginală apropiat de cel din plasma sanguină, indicând o livrare mai eficientă de tinidazol în această zonă comparativ cu metronidazolul [19]. IPC tinidazol împotriva Trichomonas vaginalis, incl. Metronidazol - Tulpini rezistente mai mici decât cele pentru metronidazol, care manifestă eficacitate clinică la doze mai mici de tinidazol și dezvoltarea NLR mai rar atunci când este utilizată [17]. Eficacitatea unei doze unice de tinidazol pe cale orală la o doză de 2 g de 90-100% în nerefrakternom trichomoniasis urogenital [11]. Atunci când se utilizează doze mari (2-3 grame pe cale orală și 1-1,5 grame intravaginal timp de 14 zile) pentru tratamentul tricomoniazei refractare, această cifră crește la 92% [20]. Astfel, tinidazolul poate fi considerat unul dintre medicamentele alese pentru tratamentul infecțiilor cauzate de tulpini rezistente la metronidazol de T. vaginalis, dar este necesar să se ia în considerare posibilitatea rezistenței încrucișate la acesta.

Alte 5-HE care ar putea fi utilizate pentru tratarea infecției cu Trichomonas includ ornidazolul, nimorazolul, seknidazolul, ternidazolul și altele. Rețineți că ornidazolul și nimorazolul TSNIKVI aprobate pentru tratamentul infecției cu Trichomonas, inclusiv complicațiile și formele recurente ale acestuia [8]. Ornidazolul și tinidazolul, cum ar fi seknidazolul, au un timp de înjumătățire mai lung decât metronidazolul. Nimorazolul, pe de altă parte, este eliminat rapid. Cu toate acestea, medicamentul are o activitate puternică antiprotozoale, deoarece doi dintre principalii săi metaboliți sunt mai activi decât metaboliții metronidazolici.

Studiile comparative privind utilizarea metronidazolului și a altor 5-NIs cu infecție cu Trichomonas au arătat că managementul acut al majorității orfanilor la doze de 1,5-2 grame este însoțit de o potență clinică bună cu un profil de siguranță relativ favorabil [17]. Principalul factor care limitează utilizarea medicamentului 5 -NO în tratamentul infecțiilor cauzate de tulpini rezistente la T. vaginalis ale metronidazolului este posibilitatea unei singure cauze de rezistență încrucișată .

Consumul de droguri în alte grupuri

Importanța consumului de droguri, altul decât 5-HE, pentru tratamentul infecției cu Trichomonas este cauzată de posibilitatea dezvoltării rezistenței încrucișate la nitroimidazolul Trichomonas. Unele dintre următoarele substanțe au fost folosite pentru a trata trichomoniaza înainte de introducerea în practica clinică a 5-NO, eficacitatea clinică a mai multor medicamente nu a fost studiată și nu a fost dovedită, posibilitatea altor limitări ale toxicității lor ridicate. Astfel, în ciuda recomandărilor conținute în publicații separate, lipsa dovezilor privind eficacitatea și siguranța medicamentelor care nu aparțin grupului 5-HE pentru tratamentul infecțiilor cu Trichomonas, inclusiv formele refractare, nu permite recomandarea utilizării lor în cu această patologie, cu excepția cazului în care au fost epuizate alte alternative terapeutice.

Unele eficiente în tratamentul infecției cu Trichomonas sunt fluconazolul, butoconazolul, gamitina, atsetarsolul, Paromomicina, furazolidona, mebendazolul și vaccinul Solko .

Fluconazol, butoconazol. Unii azoli, inclusiv fluconazolul și butoconazolul, au activitate in vitro împotriva Trichomonas vaginalis [21], dar datele privind utilizarea lor eficientă în practica clinică sunt limitate în principal prin terapia combinată cu 5- [18].

Gamitsin. Această aromă completă, asemănătoare ca structură cu amfotericina B, poate provoca moartea Trichomonas vaginalis prin formarea de pori în membrana citoplasmatică, ducând la scurgere citoplasmatică și moarte celulară. Studiul a arătat efectul bactericid in vitro al concentrațiilor scăzute ale medicamentului împotriva tulpinilor sensibile și rezistente ale metronidazolului T. vaginalis. Gamitina sub formă de forme topice utilizate în prezent în India pentru tratarea infecției cu Trichomonas, dar toxicitatea etichetată limitează utilizarea pe scară largă a acesteia [22].

Atsetarsol. Acest medicament antiprotozoal este un derivat organic al acidului arsenic utilizat anterior pentru tratarea infecției cu Trichomonas, dar utilizarea sa nu este recomandată în prezent din cauza toxicității sale ridicate și a eficacității clinice scăzute [23].

Paromomicină (monomicină). Eficacitatea Paromomicinei topice, o clasă de antibiotice a aminoglicozidelor, a fost demonstrată la 7 din 12 pacienți infectați cu tulpini de Trichomonas vaginalis rezistente la metronidazol, dar NAL severe, cum ar fi inflamația și ulcerul mucoasei, limitând utilizarea clinică a medicamentelor [20].

Furazolidonă, mebendazol. Medicamentele antiprotozoale deparazitare furazolidonă și mebendazol lateral în studiile in vitro au arătat o activitate ridicată împotriva tulpinilor rezistente la metronidazol de T. vaginalis, indicând posibilitatea locală (biodisponibilitatea sistemică cea mai scăzută) a acestora folosită pentru tratarea infecției cu Trichomonas [24, 25]. În același timp, descrie cazurile de eșec clinic al mebendazolului cu infecție cu Trichomonas cauzată de tulpini rezistente la metronidazol [26]. În plus, ambele medicamente au o toxicitate relativ mare [17].

SolkoTrihovak. Potrivit unor autori, există o rezistență tot mai mare a tricomonadelor la vaccinarea cu 5-NO poate fi o componentă importantă a unui tratament cuprinzător al tricomonazei refractare. Până în prezent, un singur vaccin dezvoltat, activ împotriva Trichomonas vaginalis, - SolkoTrihovak, care a fost introdus în practica clinică la sfârșitul anilor 1970. Este un liofilizat inactivat Lactobacillus acidophilus modificat morfologic (atipic), izolat din vaginul femeilor care suferă de ATM. Mecanismul de acțiune al unui vaccin este inducerea anticorpilor împotriva lactobacililor atipici. Deoarece microorganismele sunt capabile să schimbe antigeni de suprafață în cadrul comunității ecologice, anticorpii la lactobacili atipici prezintă o anumită activitate împotriva Trichomonas. Efectul vaccinului nu este probabil legat de un efect direct asupra T. vaginalis, ci de o creștere a apărării imune nespecifice, care reduce severitatea simptomelor clinice și ajută la eliminarea tricomonadelor [5, 17,27].

Deși vaccinul a fost recomandat inițial ca mijloc de prevenire și tratare a infecțiilor cu Trichomonas, cercetările ulterioare au pus la îndoială eficacitatea utilizării sale ca monoterapie în această patologie. În același timp, a constatat că plângerea SolkoTrihovaka în combinație cu 5-I în tricomoniasă refractară este însoțită de o scădere a manifestărilor clinice de infecție și doză redusă de medicament [5, 17].

Determinarea tacticii pacienților cu infecție cu Trichomonas cauzată de tulpini rezistente la metronidazol de microorganisme patogene este încă un motiv de îngrijorare, deoarece 5- NU sunt singurul tratament pentru trichomoniasis cu eficacitate dovedită. Eficacitatea scăzută și/sau toxicitatea ridicată a medicamentelor din alte grupuri, inclusiv a celor impuse înainte de 5 - nu, nu ne-a permis să le recomandăm pentru utilizare acum cu infecția cu Trichomonas, cu excepția cazului în care sunt epuizate alte alternative terapeutice. Această situație necesită crearea de noi medicamente antitrihomonadnyh eficiente care nu aparțin grupului de 5-NU.