Conf. Dr. Vanya Yurukova

algoritmi

Definiție
Sarcoidoza este o tulburare multisistemică de etiologie necunoscută, caracterizată printr-un răspuns imun Th1 crescut la nivelul locurilor de activitate a bolii și prezența granuloamelor care nu sunt cazante [1]. Se observă la toate categoriile de vârstă, în special la persoanele tinere și de vârstă mijlocie, cu un vârf între 20-29 g. Incidența bolii este de 1-40/100 000 [12].
Predispoziția genetică și expunerea la antigeni sunt necesare pentru dezvoltarea bolii.

Alele predispozante
HLA clasa I: B7, B8 la scandinavi.
HLA clasa II: DR5 - în formă cronică, DR3 - în formă acută, la germani.
DR14, DR15 în formă cronică și DR17 în formă acută, la scandinavi.
Alele de protecție
HLA-DR1 și DR4.
DR5, DR6, DR8, DR9 în japoneză.

Etiologie
Agenții infecțioși, anorganici și organici sunt implicați ca factori etiologici. Agenti patogeni:
Viruși: herpes, Epstein-Bar, retrovirus, virusul coxsakie B, citomegalovirus, Borrelia burgdorferi, Propionbacterium acnes, M. Tuberculosis și altele. micobacterii, Mycoplasma, Rickettsia.
Agenți anorganici - aluminiu, zinc, talc.
Agenți organici - iarbă de pin, argilă [2].
Se știe că răspunsul imun Th1 este implicat în patogeneza bolii (Fig. 1). Mecanismele prin care boala persistă, precum și mecanismele de afectare pulmonară și fibroză, sunt încă în discuție.

FIG. 1. Patogenia granulomului în sarcoidoză [13]

Tablou clinic
Boala poate fi acută sau cronică.
Forma acută (sindromul Löfgren) se caracterizează prin:
• Limfadenopatie hilară bilaterală.
• Artrită.
• Eritem nodos.
• Febra, mialgie, stare de rău.
În 85% din cazurile cu formă acută au o rezoluție spontană de până la 2 ani. Evoluția bolii este legată de fenotip. Mediile DRB10301/DRB10201 prezintă o rezoluție de 99%, în timp ce negativele DRB10301/DRB10201 au o rezoluție de doar 55%.
Boala se desfășoară în patru etape (Tabelul 1).

Etape

Frecvență

Hilus bilateral
Limfadenopatie - 50%

Hilus bilateral
limfadenopatie și parenchimatoasă
se infiltrează - 25%

Infiltratele parenchimatoase
hilus bilateral bilateral
limfadenopatie - 15%

Organe afectate:
• Ganglionii limfatici mediastinali 95-98%.
• Plămâni peste 90%.
• Ficat 50-80%.
• splină 40-80%.
• Ochi 20-80%.
• Ganglioni limfatici periferici 30%.
• Piele 25%.
• Sistem nervos 10%.
• Inima 5%.

Leziunile oculare sunt observate la 11-83%. Cea mai frecventă leziune a ochilor este uveita. Angiografia fluorescentă este recomandată dacă se suspectează uveita posterioară. Uveita cronică poate duce la glaucom, cataractă și orbire. Alte leziuni oculare se observă în foliculii conjunctivali, glandele lacrimale. Au fost raportate, de asemenea, cheratoconjunctivită și vasculită retiniană.

Leziunile cutanate sunt observate până la 25%. Erythema nodosum este comun în nordul Europei, Puerto Rico și Mexic. Granuloamele sunt absente și remisiunea spontană este de obicei observată în decurs de 6-8 săptămâni. Lupus pernio se găsește la femeile afro-americane pe nas, obraji, buze și urechi. Este caracteristic sarcoidozei cronice și rareori are remisie spontană. Alte manifestări cutanate sunt plăcile, erupțiile micropapilare și nodulii subcutanati.

Ca manifestare clinică, neurosarcoidoza se observă la 5-15%. Predilecția este baza creierului. Urmează nervii cranieni, hipotalamusul, glanda pituitară. Se pot observa mase cerebrale, neuropatie periferică și afectarea neuromusculară.

Următorul algoritm de diagnostic este recomandat pentru afectarea inimii:
Pasul I - istoric, examen clinic, ECG.
Pasul II - 24 ore ECG și ecocardiografie.
Pasul III - RMN, scintigrafie, angiografie coronariană.
Pasul IV - biopsie miocardică.

Alte modificări:
• Hematologic - anemie - 4-20%, anemie hemolitică; leucopenie - peste 40%.
• Ganglioni limfatici -30-40%.
• Tractul gastrointestinal - mai puțin de 1%.
• Rinichi - nefrită interstițială cu granuloame, adesea insuficiență renală asociată cu hipercalcemie și nefrocalcinoză.

Diagnostic
Următoarele probleme de diagnostic există: Nu există un singur test pentru sarcoidoză; Granuloamele care nu sunt tratate într-un singur organ, cum ar fi pielea, nu sunt diagnosticate; Granuloamele nu sunt specifice bolii.
În sprijinul diagnosticului sunt: ​​date clinice și cu raze X; Prezența histologică a granuloamelor fără carcasă; Testele negative pentru bacterii și ciuperci din țesuturi biopsiate și fluide examinate.
WASOG recomandă următoarele criterii de diagnostic suficiente: sindromul Löfgren; Scintigrafie cu galiu - schimbări de panda și lambda; BAL CD4/CD8> 3.5 [1].
Pe masă. 2 prezintă testele de evaluare a bolii.

Etape

Frecvență

Hilus bilateral
Limfadenopatie - 50%

Hilus bilateral
limfadenopatie și parenchimatoasă
se infiltrează - 25%

Infiltratele parenchimatoase
hilus bilateral bilateral
limfadenopatie - 15%

Semne de activitate [2]
Clinic
- Temperatură - Uveită;
- Mărirea glandelor salivare și lacrimale;
- Eritem nodos - Lupus pernio;
- Modificări ale cicatricilor - Modificări miocardice;
- Poliartralgie - Splenomegalie;
- Limfadenopatie - Semne și simptome neurologice;
- Simptome pulmonare progresive (tuse, dispnee).
Biochimice sau instrumentale
- Ser AKE;
- Hipercalcemie;
- Indicatori funcționali deteriorați;
- Lichid BAL - alveolită limfocitară cu CD4/CD8 ridicat;
- ECG anormal, ecocardiografie;
- Probe anormale de ficat.
Amenda
- Modificări progresive în radiografia plămânilor sau CT;
- „Sticlă mată” la HRCT;
- Acumularea pozitivă de 67Ga;
- Angiografie oculară fluorescentă;
- RMN sau CAT al creierului;
- Chisturi osoase.

Etape

Iertare

Remisiunea spontană a arătat un total de aproximativ 60-70% dintre pacienți (Tabelul 3).
Pacienții care au remisie spontană sau stabilizare dezvoltă recidivă în doar 2-8% [2].

Prognosticul bolii este prezentat în tabelul. 4.

Factori prognostici slabi

Lupus pernio

Uveită cronică
Debutul bolii peste 40 de ani.
Hipercalcemie cronică
Nefocalcinoza
Cursa neagră
Sarcoidoză pulmonară progresivă
Leziuni nazale
Leziuni osoase chistice
Neurosarcoidoză
Daune miocardice [14]

Tratamentul sarcoidozei
Pacienții simptomatici cu limitare funcțională ușoară până la moderată, pacienții cu disfuncție pulmonară severă și limitarea funcțională severă sunt eligibili pentru tratament. Indicațiile pentru tratamentul afectării extrapulmonare sunt:
• Inima - aritmie, insuficiență.
• Ochii.
• Neurosarcoidoză.
• Hipercalcemie și hipercalciurie.
• Leziuni ale pielii.

Corticosteroizi (Tabelul 5)

ATS/ERS/WASOG criterii pentru tratamentul cu corticosteroizi

Boală pulmonară simptomatică progresivă
Boală pulmonară asimptomatică cu infiltrate persistente
și pierderea progresivă a funcției pulmonare
Boala de inima
Boala oculară nu răspunde la tratamentul topic
Hipercalcemie simptomatică
Alte boli extrapulmonare progresive simptomatice [2]

Doza inițială de prednison 30-40 mg timp de 1 m, după care doza se reduce la 10-15, timp de 2-6 luni. Aceasta este urmată de o perioadă de terapie de întreținere și întreruperea treptată a terapiei cu corticosteroizi (Tabelul 6).

Autor

Tratament/control

Durată

Efect

cometariu

27P (20 mg)/24 placebo

41P (15 mg)/42 placebo

54P (40 mg)/38 placebo

19MP (32-4 mg)/18 placebo

77P (40 mg)/57 placebo

91P (20 mg)/94 placebo

Îmbunătățirea în Ro

Ro, VC, DL îmbunătățit
Neschimbat

50% pierdut din urmărire

50% pierdut din urmărire

O mulțime de urmărire pierdută

Se infiltrează doar parenchimatul

Recurența bolii este observată la 20-50% dintre pacienții la care tratamentul cu corticosteroizi este întrerupt. Recurența este tratată în același mod ca și tratamentul inițial timp de 2 până la 6 săptămâni și apoi doza este redusă treptat.
Unii autori recomandă doze mai mari de întreținere sau prelungirea perioadei de doză de întreținere la pacienții care au avut o exacerbare. Dacă sunt necesare doze de prednison mai mari de 20 mg, se recomandă și antiinflamatoare nesteroidiene, care pot fi utilizate singure sau ca „medicamente care economisesc cortizonul”.

Corticosteroizii inhalatori afectează unele dintre simptomele bolii, cum ar fi tusea la pacienții cu sarcoidoză, deoarece aproape 30% dintre aceștia au hiperreactivitate bronșică crescută. Datele privind eficacitatea lor aplicate singure nu sunt convingătoare (Tabelul 7).

Autor

Tratament/control

Durată

Efect

cometariu

9Bu (800 ug)/10 placebo

9Bu (1200 pg)/12 placebo

21F (2000 pg)/22 placebo

15Bl (1600 pg)/12 placebo

10F (1600 pg)/11 placebo

22Bl (1200 ug)/25 placebo

Îmbunătățiri în Ly

Simptomele și VC s-au îmbunătățit

75% au pierdut din urmărire

Nu există date despre CS orală

4 sed. înainte cu 20 mg Pred.

Legenda: Bu - butesonidă, F - fluticazonă, Bl - beclometnasonă dipropionat

Pacienții sunt urmăriți în stadiul I la fiecare 6 luni. Pentru celelalte etape, urmărirea este de 3-6 m. Când tratamentul este oprit, urmărirea este de cel puțin trei ani [2].


Citostatice
Recomandat la pacienții refractari singuri sau în combinație (Tabelul 8), când este necesară reducerea dozei de steroizi cu efecte secundare nedorite sau în caz de contraindicație (diabet, ulcer peptic, osteoporoză severă), pot fi utilizate medicamente citotoxice [3,9, 16 ]. Metotrexatul (10-25 mg/săptămână) sau azatioprina (100-150 mg/zi) sunt utilizate datorită toxicității scăzute și a eficacității bune [3].

Autor

Numărul de pacienți

Răspunsul

Dr. medicamente

Corpul principal

Piele, plămâni, ochi

Piele, plămâni, ficat

Piele, plămâni, ochi

Plămâni, artrită, piele

Azatioprina este un tratament alternativ atunci când este necesară reducerea dozei de steroizi, dar nu este posibilă din cauza lipsei de răspuns la doze mai mici și/sau există dovezi cu raze X de fibroză semnificativă [17].

Clorambucile este utilizat în asociere cu doze mici de prednison pentru un număr limitat de pacienți. Riscul de toxicitate este mult mai mare decât celelalte medicamente (Tabelul 9).

Ciclofosfamida este utilizată la pacienții cu patologie severă refractară la alte terapii sau la pacienții cu patologie neurologică care nu răspund la alte tratamente.

Întâlnithotrexat
10-15 mg/ sed.

Azatioprina
50-200 mg/ zile.

Ciclofosfamidă
50-150 mg/ zile.

Hidroxiclorochina
200-400 mg/ zile.

Ficatul, plămânii

Legenda: 0: niciuna, 1: minimă, 2: cazuri izolate, 3: problemă semnificativă, modificați doza sau adăugați alt medicament.

Imunomodulatori
Unii autori au observat că nivelurile de TNF se corelează cu un prognostic slab al bolii. Factorul de necroză tumorală (TNF) este secretat de macrofagele alveolare la pacienții cu sarcoidoză activă și este redus prin tratamentul cu corticosteroizi sau metotrexat. Prin urmare, sunt studiate medicamente care reduc eliberarea de TNF sau care blochează efectul acestuia asupra celulei. Tratamentul cu pentoxifilină (25 mg/kg/zi) a fost asociat cu o rată ridicată de remisie la pacienții cu sarcoidoză pulmonară acută.

Au fost raportate diferite cazuri clinice de tratament cu Talidomidă în sarcoidoza cronică a pielii, care au condus la utilizarea acestuia în lupus pernio. Rezultatele arată îmbunătățirea, dar nu rezolvarea completă a leziunilor în timpul tratamentului cu talidomidă [6].

Antagoniștii TNF-α sunt doi anticorpi monoclonali infliximab și adalimumab și o formă solubilă recombinantă a receptorului TNF-α - Etanercept, care au fost studiați în ultimii ani la pacienții cu sarcoidoză [7,8,10].

Infliximab este un anticorp monoclonal care s-a dovedit a fi eficient în tratamentul artritei reumatoide și a bolii Chron. Într-un studiu dublu-orb la pacienții cu sarcoidoză, Infliximab a fost administrat la 138 de pacienți cu sarcoidoză la o doză de 3 mg/kg sau 5 mg/kg sau placebo, în săptămânile 0, 2, 6, 12 și 18. Modificările radiografiilor au fost raportate de doi radiologi independenți folosind două metode diferite. Rezultatele arată o îmbunătățire clinică bună, reducerea dispneei, care este asociată cu efecte radiografice și ameliorarea FVC [4].
Etanercept este o proteină sintetică dimerică care se leagă specific de TNF-α prin inactivarea biologică a acesteia. Rezultatele utilizării sale la pacienții cu sarcoidoză sunt contradictorii.

Efecte secundare ale antagoniștilor TNF-α
• Infecții;
• Malignitate;
• Reacții la perfuzie;
• Boli autoimune - sindrom de tip lupus, vasculită;
• Insuficiență cardiacă congestivă;
• Panitopenie, aplazie, trombocitopenie;
• Nevrita optică;
• Fibroza pulmonară;
• Psoriazis;
• Tromboza venoasă.

Imunomodulatori
Clorochina și hidroxiclorochina au fost utilizate ca medicamente de primă linie pentru lupus pernio, sarcoidoză a nasului, alte modificări ale pielii, cum ar fi sarcoide și hipercalcemie [18].

Alte medicamente
Clofazimina nu este utilizată în tratamentul leprei, care este eficientă în sarcoidoza laringiană, refractară, fără efectul benefic al a 6 luni de tratament cu doze adecvate de cortizon.

Minociclina prezintă un răspuns clinic bun la pacienții cu sarcoidoză cutanată, cel mai probabil datorită efectului său asupra Propionbacterium acnes.

Transplantul pulmonar
Indicațiile pentru transplant sunt pacienții cu disfuncție pulmonară progresivă în stadiul final care nu răspund la terapie. Transplantul pulmonar este recomandat la o proporție mare de pacienți cu sarcoidoză. Transplantul ambilor plămâni este recomandat la pacienții cu bronșiectazie bilaterală și micetom bilateral [2]. Supraviețuirea la 1 an a fost raportată la 62-72% dintre pacienții transplantați și supraviețuirea la 5 ani la 46-56% dintre aceștia. Conform Asociației Internaționale a Transplantului de Inimă și Plămân, în 2008-2006, din cei 506 pacienți cu transplant cu sarcoidoză, 51% au avut o supraviețuire de 5 ani și 31% o supraviețuire de 10 ani.

În concluzie, corticosteroizii sunt o terapie eficientă pe termen scurt în tratamentul sarcoidozei, dar se discută despre doza și durata lor optimă. Noi medicamente sunt încă de dezvoltat și studiat în viitor, care ar putea afecta evoluția naturală a bolii și sunt mai puțin toxice decât corticosteroizii și citostatice.