Dr. Tsvetelina Velikova1 *, prof. Dr. Zoya Spasova2, dr. Ekaterina Ivanova-Todorova3, Kalina Tumangelova4, conf. Dr. Dobroslav Kyurkchiev5, prof. Dr. Iskra Altankova6

împotriva

1 UMBAL Sv. Ivan Rilski - Sofia, Laboratorul Clinic de Imunologie

2 UMBAL Sv. Ivan Rilski - Sofia, Clinica de gastroenterologie

3 UMBAL Sv. Ivan Rilski - Sofia, Laboratorul Clinic de Imunologie

4 UMBAL Sv. Ivan Rilski - Sofia, Laboratorul Clinic de Imunologie

5 UMBAL Sv. Ivan Rilski - Sofia, Laboratorul Clinic de Imunologie

6 Spitalul Universitar Lozenets - Sofia, Facultatea de Medicină

Abstract

Boala celiacă este o problemă de sănătate globală cu o frecvență de până la 1% din populația generală și un risc ridicat de complicații care necesită o abordare multidisciplinară a diagnosticului.

Împreună cu anticorpii anti-gliadină validați, anticorpii împotriva transglutaminazei tisulare și alții, în ultimii 10 ani s-au acumulat date despre anticorpi împotriva peptidelor gliadinei deamidate (anticorpi anti-DGP).

Anticorpii anti-DGP au prezentat caracteristici comparabile și chiar mai bune în ceea ce privește specificitatea diagnosticului și sensibilitatea pentru determinarea pacienților cu boală celiacă, în monitorizarea efectului dietei fără gluten, la pacienții cu boală celiacă și deficit de IgA simultan și în alte boli asociat cu sensibilitatea la gluten.

Detectarea combinată a unui grup de autoanticorpi împotriva bolii celiace, incluzând anticorpi anti-DGP, îmbunătățește diagnosticul și urmărirea acestor pacienți.

Cuvinte cheie: boală celiacă, enteropatie glutenică, anticorpi anti-DGP, anticorpi anti-gliadină, anticorpi anti-tTG, diagnostic serologic

Introducere

Enteropatia cu gluten, numită și boală celiacă sau sprue non-tropical, este o boală inflamatorie complexă de origine autoimună care afectează intestinul subțire al copiilor și adulților predispuși genetic și este cauzată de hipersensibilitate imunologică la alimentele care conțin gluten ingerate (1).

Incidența bolii celiace variază între 1: 100 și 1: 300 în diferite părți ale lumii, cu o ușoară predominanță a femeilor (1, 2). Potrivit Fundației pentru boala celiacă, una din 133 de persoane poate fi afectată de boală, dar doar 3% dintre pacienți sunt diagnosticați (3).

Deși boala celiacă a fost definită în mod tradițional ca fiind o boală din copilărie, tot mai mulți pacienți sunt diagnosticați cu aceasta ca adulți (4). Simptomele tipice ale bolii celiace la pacienții adulți sunt mai puțin frecvente decât la copii, ducând la o întârziere semnificativă în diagnostic și la creșterea mortalității la acești pacienți.

Acum 50 de ani, doar 3-4% dintre pacienții diagnosticați aveau> 60 de ani, în timp ce acum acest grup reprezintă 19-34% (5). Având în vedere apariția obișnuită a acestei boli, boala celiacă este considerată cea mai frecventă cauză de steatoree la persoanele cu vârsta peste 50 de ani și a doua cea mai frecventă cauză de steatoree la persoanele cu vârsta peste 65 de ani (5).

Prin urmare, testele fiabile sunt din ce în ce mai necesare pentru a susține diagnosticul bolii celiace la orice grup de vârstă.

Expoziţie

Din punct de vedere istoric, testele serologice pentru enteropatia glutenului au evoluat și completat de-a lungul timpului, incluzând anticorpi anti-gliadină (AGA), anticorpi antireticulinici, anticorpi împotriva endomisiu (EMA), anticorpi împotriva transglutaminazei tisulare - tTG (anti-tTG), anticorpi anti-actină AAA ).

Din ce în ce mai multe date se acumulează pentru cei relativ „tineri” în diagnosticul anticorpilor bolii celiace împotriva peptidelor gliadinei deamidate (anticorpi anti-DGP).

Anticorpii anti-DGP sunt descriși de Schwertz și colab. pentru prima dată în 2004 (6). Odată ajuns în lumenul intestinului subțire, gliadina este digerată de lumen și de enzimele de la marginea pensulei la aminoacizi și peptide.

Cu o permeabilitate crescută a membranei intestinale, gliadina poate intra în lamina proprie a mucoasei, unde intră în contact cu transglutaminaza țesutului intestinal (tTG).

Transglutaminaza tisulară este o enzimă dependentă de calciu care catalizează hidroliza (deamidarea) aminoacidului glutamină în glutamat al reziduurilor de glutamină. Deoarece gliadina este bogată în glutamină, este un substrat specific pentru tTG (7).

Peptidele gliadine deamidate rezultate sunt probabil factorul declanșator pentru inițierea unui răspuns imun la gluten m, r persoane predispuse genetic (6).

Conform Molberg și colab., Complexul gliadin legat de tTG formează un neoantigen, cel mai frecvent reprezentat de moleculele de clasa II ale complexului major de compatibilitate tisulară (HLA-DQ2/8) și recunoscut de limfocitele T specifice gliadinei din mucoasa intestinală 8).

Limfocitele T CD4 + sensibile la gluten sunt activate, dezvoltând un răspuns imun celular asociat cu factorul de transcripție T-bet și producând cantități mari de IFNgamma (4), ducând la inflamații și deteriorarea mucoasei mucoasei (9). Acest proces nu are loc la persoanele sănătoase (6).

S-a raportat că anticorpii auto formați în principal împotriva gliadinei, transglutaminazei tisulare și peptidelor gliadinei deamidate sunt anticorpi care dăunează mucoasei. Mai mult, deamidarea moleculelor de gliadină crește formarea de complexe între AGA și gliadină la pacienții cu boală celiacă (6).

Potrivit unor autori, activitatea mai mare a enzimei tTG în mucoasa pacienților cu boală celiacă este unul dintre motivele pentru concentrația mare de anticorpi anti-DGP la acești pacienți (7).

Anticorpii anti-DGP formați, cu excepția locală a mucoasei, se găsesc în concentrații mari în circulația periferică (7), care stă la baza dezvoltării testelor pentru determinarea anticorpilor anti-DGP în serul pacienților cu gluten. enteropatie (7, 10).

Utilizarea clinică a autoanticorpilor în boala celiacă a fost demonstrată în mai multe studii. Anticorpii direcționați împotriva peptidelor gliadinice deamidate au fost comparate cu alte teste serologice stabilite în enteropatia glutenului pentru a determina valoarea lor de diagnostic.

Majoritatea autorilor au descoperit că anticorpii împotriva peptidelor scurte deamidate omoloage gliadinei sunt mai specifice bolii celiace decât anticorpii împotriva întregii molecule gliadine.

Mai mult, AGA-urile nu sunt foarte specifice pentru enteropatia cu gluten și pot fi observate în alte boli, cum ar fi colita ulcerativă, boala Crohn, nefropatia IgA, infecția cu HIV, unele boli neurologice și hepatice (6, 11).

Diferitele studii au constatat, de asemenea, sensibilitatea diagnosticului anticorpilor la diferiți epitopi ai peptidelor deamidor între 86,5 și 94,2%, specificitatea diagnosticului între 90,8 și 94,3%, ceea ce crește de la 7 la 11,8 ori precizia diagnosticului anticorpilor anti-DGP comparativ cu studiul AGA la pacienții cu boală celiacă. (6, 12).

Sugai și colab. în 2006, care a determinat, de asemenea, importanța anticorpilor anti-DGP pentru monitorizarea efectului unei diete fără gluten la 6 luni și la sfârșitul primului an.

Rezultatele arată convingător că anticorpii anti-DGP scad la un număr mai mare de pacienți cu boală celiacă după dietă. Echipa a găsit, de asemenea, o legătură între rezultatele pozitive ridicate ale anticorpilor anti-DGP la pacienți și severitatea implicării mucoasei determinată histologic (12).

Alți autori au constatat o reducere a procentului de pacienți pozitivi pentru anticorpii anti-DGP de la 91 la 18% după o dietă fără gluten. Dintre pacienții refractari la dieta fără gluten, 67% rămân pozitivi pentru prezența anticorpilor anti-DGP și aceasta este o modalitate de a-i detecta devreme (13).

Acest lucru determină, de asemenea, importanța anticorpilor anti-DGP în monitorizarea efectului dietei împreună cu alți autoanticorpi (14).

Experiența noastră cu anticorpi împotriva peptidelor gliadinice deamidate la pacienții cu boală celiacă la copii și pacienți adulți datează din 2011. În perioada 2011-2013, am examinat peste 100 de pacienți, cu vârste cuprinse între câteva luni și 70 de ani, cu boală celiacă dovedită histologic.

Rezultatele au arătat o sensibilitate diagnostică a testului de anticorpi 95% anti-DGP și o specificitate de 98%. Valoarea predictivă pozitivă de 99% este foarte încurajatoare că aproape toți pacienții cu boală celiacă pot fi diagnosticați serologic.

O valoare predictivă negativă de 97% indică faptul că un rezultat negativ nu poate exclude diagnosticul de boală celiacă la doar 3% dintre subiecți (date nepublicate). De asemenea, am găsit o corelație ridicată între testele pentru anticorpi AGA, anti-tTG și anti-DGP în ser (p

Aceste rezultate au fost confirmate de o serie de echipe de cercetare (11, 14-16). Metaanaliza lui Lewis și Scott, care acoperă 11 studii până în 2008, demonstrează că specificitatea anticorpilor anti-DGP este comparabilă cu „standardul de aur” în diagnosticul serologic - anticorpii anti-tTG (17, 18).

Anticorpii anti-tTG s-au dovedit a avea specificitate diagnostic și sensibilitate la boala celiacă numai atunci când sunt din clasa IgA. Cu toate acestea, la pacienții cu enteropatie cu gluten, deficitul selectiv de IgA apare de 10-15 ori mai des decât în ​​populația generală (15).

Acest lucru creează dificultăți de diagnostic la acești pacienți, deoarece aceștia nu vor produce anticorpi împotriva IgT clasa tTG și, prin urmare, pot fi „omiși” ca pacienți cu boală celiacă.

În același timp, anticorpii anti-DGP din ambele clase IgA și IgG sunt la fel de specifici și sensibili pentru diagnosticul bolii celiace.

Astfel, chiar și la concentrații de IgA serice scăzute sau deloc, poate fi detectat un răspuns imun IgG la peptidele deamidate (7). Kituri de rutină sunt utilizate din ce în ce mai mult în practica de rutină pentru a combina detectarea anti-DGP din clasele IgA + IgG, precum și a anticorpilor anti-tTG din clasele IgA + IgG pentru a ajuta la diagnosticarea tuturor pacienților cu boală celiacă, chiar și în prezența IgA. deficit (11, 12).

Pozitivitatea simultană a anticorpilor anti-tTG IgA și anti-DGP IgA/IgG asumă peste 99% diagnosticul bolii celiace și este recomandată înainte de a efectua examen endoscopic cu biopsie pentru analiza chitologică (17).

Studiile privind semnificația clinică a anticorpilor împotriva peptidelor gliadinice deamidate au relevat, de asemenea, potențialul lor de utilizare în diagnosticul serologic al mai multor boli asociate glutenului, cum ar fi dermatita herpetiformă cu afectare gastro-intestinală (19), insuficiență reproductivă (20), ataxie (21, 22). Și altele.

Rezultatul unui studiu combinat al anticorpilor anti-DGP, anti-tTG și AGA poate confirma sau exclude celiacul cel mai probabil, ceea ce reduce costul diagnosticării bolii, precum și numărul de examinări endoscopice inutile, care la rândul său conduc pentru o mai bună acceptare a procedurilor de diagnostic de către pacienți (18).

Concluzii pentru practica clinică

1. Determinarea anticorpilor anti-DGP în ser este un bun marker predictiv cu o precizie diagnostică ridicată pentru prezența bolii celiace

2. Determinarea anticorpilor anti-DGP este un supliment valoros la panourile serologice existente pentru diagnosticarea enteropatiei cu gluten, în special în cazurile în care rezultatele anticorpilor AGA și/sau anti-tTG sunt negative pe fondul unui tablou clinic caracteristic.

3. Prezența mai multor parametri fiabili de diagnostic face posibilă crearea algoritmilor pentru diagnosticul enteropatiei glutenice la copii și adulți

4. Anticorpii anti-DGP pot fi utilizați cu succes pentru a monitoriza efectul unei diete fără gluten la pacienții cu enteropatie de gluten

5. Studiul atât al anticorpilor anti-DGP IgA cât și al IgG este la fel de important în diagnosticul bolii celiace, ceea ce face ca combinația de anticorpi din ambele clase să fie convenabilă pentru screening, chiar și în studiul pacienților cu deficit de IgA

6. Anticorpii anti-DGP se găsesc și la un procent ridicat de pacienți cu dermatită herpetiformă, la femeile cu insuficiență reproductivă, tulburări neurologice sensibile la gluten și altele.

Concluzie

Terapia bolii celiace necesită o abordare multidisciplinară (cooperare între specialiști în diferite domenii). Testarea combinată a anticorpilor specifici bolii celiace, inclusiv a anticorpilor anti-DGP, îmbunătățește diagnosticul, calitatea vieții și supraviețuirea la acești pacienți.

Pentru mai multe informații despre acest subiect, vizitați site-ul web al revistei MD.

Surse utilizate:

1. Bai J., Zeballos E., Fried M. și colab. Boala celiacă, în Organizația Mondială a Gastroenterologiei, Ghid de practică 2007

2. Ludvigsson J., Montgomery S., Ekbom A. și colab., Histopatologia intestinului subțire și riscul de mortalitate în boala celiacă. JAMA 2009; 302 (11): 1171-1178

3. Green P., Ceier H. Boala celiacă. N Engl J Med. 2007; 357: 1731-1743

4. Rubio-Tapia A., Murray J. Boala celiacă. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26 (2): 116-122

5. Rashtak S. Murray J. Boala celiacă la vârstnici. Gastroenterol Clin North Am. 2009; 38 (3): 433-446

6. Schwertz E., Kahlenberg F., Sack U. și colab. Test serologic bazat pe nonapeptide legate de gliadină ca un ajutor diagnostic foarte sensibil și specific în boala celiacă. Chimie clinică 2004; 50 (12): 2370-2375

7. Aleanzi M., Demonte A., Esper C. și colab. Boala celiacă: recunoașterea anticorpilor împotriva peptidelor de gliadină native și selectiv deamidate. Chimie clinică 2001; 47 (11): 2023-2028

8. Molberg O., Mcadam S., Korner R. și colab. Transglutaminaza tisulară modifică selectiv peptidele gliadinei care sunt recunoscute de celulele T derivate din intestin în boala celiacă. Nat Med. 1998; 4 (6): 713-717

9. Ciclitira P. Revizuirea tehnică AGA asupra spritei celiace. Gastroenterologie 2001; 120: 1526-1540

10. Osman, A., Gunnel T., Dietl A. și colab. Epitopii celulelor B ale gliadinei. Clin Exp Immunol. 2000; 121: 248-254

11. Prințul H. Evaluarea trusei de testare a imunosorbentului enzimatic legat de enzimă INOVA pentru măsurarea imunoglobulinei serice G (IgG) și a IgA peptidelor de gliadină deamidate. Imunologie clinică și de vaccin 2006; 13 (1): 150-151

12. Sugai E., Vazquez H., Nachman F. și colab. Acuratețea testării anticorpilor împotriva peptidelor sintetice legate de gliadină în boala celiacă. Gastroenterologie clinică și hepatologie 2006; 4: 1112-1117

13. Kaukinen K., Collin P., Laurila K. și colab. Răspunsul la dietă fără gluten: învierea anticorpilor gliadinei în diagnosticul bolii celiace. Serologia bolii celiace - INNOVA Newsletter 2007; 1: 4

14. Basso D., Guariso G., Fogar P. și colab. Anticorpi împotriva peptidelor gliadinei deamidate sintetice pentru diagnosticarea și urmărirea bolii celiace la copii. Chimie clinică 2009; 55 (1): 150-157

15. Vermeersh P., Geboes K., Marien G. și colab. Performanța diagnostic a testelor de anticorpi anti-peptidă gliadină anti-deamidată IgG este comparabilă cu anti-tTG IgA în boala celiacă. Clinica Chimica Acta 2010; 411: 931-935

16. Drago F., Cacciapuoti M., Basso M. și colab. Pemfigus se îmbunătățește cu o dietă fără gluten. Acta Derm Venerol. 2004; 85: 84-85

17. Lewis N., Scott B., Meta-analiză: anticorp peptidic gliadin deamidat și anticorp transglutanizat tisular comparativ cu testele de screening pentru boala celiacă. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: 73-81

18. Niveloni S., Sugai E., Cabanne A. și colab. Anticorpi împotriva peptidelor gliadinei sintetice deamidate ca predictor al bolii celiace: Evaluarea prospectivă la o populație adultă cu o probabilitate ridicată de boală. Chimie Clinică 2007; 53 (12): 2186-2192

19. Sugai, E., Smecuol E., Niveloni S. și colab. Serologia bolii celiace în dermatita herpetiformă. Care este cea mai bună opțiune pentru detectarea sensibilității la gluten? Acta Gastroenterol Latinoam. 2006; 36 (4): 197-201

20. Stazi A., Trinity B. Aspecte reproductive ale bolii celiace. Ann Ital Med Int. 2005; 20 (3): 143-157

21. Hadjivassiliou M., Grunewald R., Davies-Jones G. Sensibilitatea la gluten ca boală neurologică. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 560-563

22. Hadjivassiliou M., Sanders D., Grunewald R. și colab. Sensibilitate la gluten: de la intestin la creier. Lancet Neurol. 2010; 9: 318-330