D. Avdzhieva

congenitale

Departamentul de genetică clinică,

SBALDB "Prof. Ivan Mitev ”, MU - Sofia

Tulburările metabolice congenitale (CHD) sunt un grup eterogen genetic de boli datorate tulburărilor căilor metabolice. Absența sau activitatea redusă a oricăreia dintre enzimele implicate în procesele metabolice duce la acumularea de substanțe toxice sau la un deficit de compuși esențiali [1]. Până în prezent, sunt cunoscute peste 600 de boli metabolice, iar numărul lor este în continuă creștere. Acestea aparțin grupului de boli rare, deoarece majoritatea unităților nosologice au o frecvență mai mică de 1 din 100.000 de nașteri. Cu toate acestea, frecvența lor de grup este semnificativ mai mare - între 1 din 800 și 1 din 2.500 de nașteri [2, 3]. Acesta variază de la o țară la alta și de la o regiune la alta. Deoarece aceste boli sunt moștenite în primul rând de un mecanism autosomal recesiv, riscul lor este cel mai mare la populațiile cu o incidență ridicată a căsătoriilor consanguine.

VGO se manifestă în două forme - acute sau cronice. Decompensarea metabolică acută se poate prezenta cu vărsături însoțite de deshidratare sau șoc, letargie și comă, rabdomioliză și hipoglicemie provocată de infecție, stres sau foamete. Manifestările cronice ale bolilor metabolice sunt malnutriția, retardul mental/regresia (NDP), hepatomegalia, cardiomiopatia sau diplegia spastică. Întârzierea diagnosticului la acești pacienți duce la decompensare metabolică acută, leziuni neurologice ireversibile sau deces [4].

Subiectul acestei revizuiri este manifestările clinice și studiile inițiale necesare la pacienții suspectați de decompensare metabolică acută datorată VGO.

Manifestari clinice

Deși crizele metabolice apar cel mai adesea la alăptare, în practică manifestarea bolii poate fi la orice altă vârstă, în funcție în principal de activitatea enzimatică reziduală. Acești copii apar sănătoși la naștere și în aceștia decompensarea metabolică acută apare după o „durată” diferită (de la ore la ani). Factorii de deblocare pot fi creșterea catabolismului (infecție, intervenție chirurgicală, traume sau foamete) sau schimbarea dietei (de exemplu, atunci când se trece de la laptele matern la formula cu un conținut mai mare de proteine). La debutul acut al unei boli cu implicare multisistemică, VGO trebuie întotdeauna luată în considerare în diagnosticul diferențial. Cel mai adesea primele manifestări ale acestor boli sunt vărsăturile și pierderea poftei de mâncare, letargia, care poate evolua spre comă, convulsii refractare, tahipnee, apnee, hipotermie.

Simptome neurologice

Dintre cei 53 de pacienți spitalizați în secția de terapie intensivă cărora li s-a diagnosticat ulterior diferite VGO, 85% au avut simptome neurologice (hipotensiune musculară, letargie, comă, convulsii și CPD întârziată), 58% au avut manifestări gastro-intestinale (vărsături, insuficiență hepatică). ) și 51% ambele în același timp [5].

Una dintre cauzele modificărilor conștiinței este edemul cerebral, care poate fi fatal în leucemie sau la pacienții cu hiperamonemie sau hipoglicemie severă. Hiperamonemia merită o atenție specială - amoniacul crescut afectează sistemul neurotransmițătorilor și provoacă leziuni neurologice acute și cronice. Complicațiile acute rezultă din activarea directă a morții celulare și stimularea indirectă a edemului cerebral cu vărsături, letargie, convulsii și comă. Se poate observa și hipo- sau hipertermie, iar tabloul clinic este foarte similar cu cel al sepsisului - iritabilitate, instabilitate la temperatură, modificări ale conștiinței. Un factor cheie în diferențierea acestor două condiții este că echipa de tratament nu „ancorează” un diagnostic, ci pentru a monitoriza îndeaproape efectul tratamentului și pentru a răspunde rapid la modificările parametrilor de laborator. Nu trebuie uitat că infecțiile severe sunt adesea un factor declanșator al unei crize metabolice și ambele boli pot fi prezente în același timp.

Deși VGO sunt o cauză rară a convulsiilor din copilărie, simptomele convulsive pot apărea în aproape toate bolile metabolice [7]. Sunt rareori izolate, ca și în epilepsia dependentă de piridoxină și cu reacție la acidul folic [8]. În alte VGO, epilepsia se datorează hipoglicemiei sau produselor toxice acumulate și este însoțită de alte manifestări neurologice sau somatice. Astfel de convulsii sunt adesea refractare la terapia anticonvulsivantă standard, dar răspund bine la boala metabolică specifică tratamentului.

Geneza metabolică trebuie suspectată întotdeauna în convulsiile cu debut precoce, însoțite de modificări ale tonusului muscular și de regresie în DPC.

Simptome gastrointestinale și hepatice

Episoadele recurente de vărsături și deshidratare (în special atunci când se consumă proteine ​​sau carbohidrați specifici sau sunt provocate de o infecție virală obișnuită) sunt un simptom caracteristic al tulburărilor metabolismului aminoacizilor, aciduriei organice și DUC. Alte simptome frecvente sunt alimentația slabă și/sau stare de rău. Hipotrofia poate varia în grad în funcție de tipul bolii subiacente și de severitatea defectului metabolic. Tulburările de alimentație sunt, de asemenea, variabile. Copilul poate avea un reflex de supt slab sau normal. Mesele pot fi rare în letargie sau mai frecvente decât în ​​hipoglicemie. Cantitatea de alimente pe care o consumați poate fi normală sau mai mică (de exemplu, în caz de hipotensiune musculară, când copilul obosește repede când mănâncă).

Insuficiența hepatică acută (AHF) este o afecțiune rară, progresivă, care pune viața în pericol, cu necroză hepatocelulară și coagulopatie refractară, cu sau fără encefalopatie. VGO sunt cauza a 13-43% din cazurile de OCH în copilăria timpurie. Insuficiența hepatică care progresează cel mai frecvent este cauzată de următoarele boli metabolice - galactozemie, tirozinemie tip 1, citopatie mitocondrială, DUC, erori congenitale de glicozilare [9]. În aproape toate aceste boli există un tratament specific, care, început în timp, duce la o inversare rapidă a afectării ficatului.

Simptome respiratorii

Tulburările respiratorii în VGO se datorează tulburărilor metabolice. Hiperamonemia stimulează centrul respirator și provoacă hiperpnee și alcaloză respiratorie, care sunt simptome timpurii ale crizei metabolice la pacienții cu DUC. În aciduria organică, acidoză metabolică provoacă, de asemenea, tahipnee. Hipoventilația și stopul respirator apar pe măsură ce tulburările metabolice se adâncesc ca urmare a presiunii crescute asupra trunchiului cerebral.

Sindromul morții subite a sugarului

Deseori în istoricul familial al pacienților cu boală metabolică există dovezi ale morții timpurii a copiilor din motive necunoscute. Un număr mare de VGO-uri care duc la deficiența sau intoxicația energiei celulare sunt asociate cu sindromul morții subite ale sugarului (SIDS). Astfel de boli fac parte din DUC, aciduria organică, boli mitocondriale, tulburări de oxidare a acizilor grași, glicogenoză. Un studiu retrospectiv a arătat că 43 dintre VGO conduc la SVDS și/sau sindromul Ray, dintre care cel puțin 32 sunt tratabile și 26 pot fi identificate prin studii de aminoacizi și acilcarnitină [10]. Aproximativ 0,9-6% din cazurile de SVDS se datorează bolilor metabolice [11]. VGO-urile sunt o cauză rară, dar semnificativă, a acestei complicații severe, deoarece multe cazuri pot fi prevenite prin introducerea screeningului neonatal în masă pentru anumite boli metabolice și inițierea tratamentului presimptomatic.

Diagnostic de laborator

Episoadele de decompensare în VGO sunt însoțite de una sau mai multe dintre următoarele tulburări metabolice, care sunt de obicei parte a studiilor de rutină la un pacient cu manifestările clinice menționate mai sus:

  • dezechilibru acido-bazic (inclusiv acidoză lactică);
  • hiperamoniemie;
  • hipoglicemie;
  • suprimarea măduvei osoase.

Abaterile din testele de laborator sunt adesea primul semn al bolii metabolice. În unele VGO-uri, anomaliile de laborator sunt detectate numai în timpul unei crize metabolice. Tabelul 1 prezintă combinația tipică de tulburări de laborator într-o criză metabolică cauzată de diferite grupuri de VGO.

Masa. 1. Constelația de laborator în VGO în timpul unei crize metabolice.

CAS Zahăr din sânge Cetonurie Lactat Amoniac
Aciduria organică acidoză metabolică variabil ++ ↑ ↑↑
DUC alcaloza respiratorie normal Nu normal ↑↑↑
Defecte în oxidarea MC * variabil normal sau ↓↓ variabil normal sau ↑ normal sau ↑↑
Boli mitocondriale acidoză lactică severă variabil Nu ↑↑↑↑ normal sau ↑↑

* MK - acizi grași

Perturbări în echilibrul acido-bazic

Tulburările în starea acid-bazică (ALA) apar în multe VGO. Acidoza metabolică este caracteristică aciduriei organice, dar poate apărea și în tulburările metabolismului aminoacizilor, piruvatului și glucidelor, precum și în bolile mitocondriale. În aceste boli, este de obicei însoțită de un decalaj anionic crescut. Diferența anionică se datorează acumulării de produse anormale, cum ar fi acizi ceto-, lactici și organici, care nu pot fi metabolizați. Acidoza lactică este cauzată de defecte ale metabolismului oxidativ și este frecventă în bolile mitocondriale, glicogenoză și tulburări ale gluconeogenezei. Alcaloza respiratorie sugerează hiperamonemia. În plus față de DUC, alcaloza respiratorie poate apărea în sindromul Leigh și în alte boli asociate cu amoniac crescut, care induce hiperpnee.

Hiperamonemia

Amoniacul crescut este caracteristic DUC și aciduria organică, în special acidemia propionică și metilmalonică. Cu hiperamonemia, pot apărea alte tulburări ale metabolismului aminoacizilor, precum și defecte ale oxidării acizilor grași. Hiperamonemia moderată este, de asemenea, rară în bolile mitocondriale [12]. Valorile amoniacului sunt cele mai mari în DUC (300-1000 µmol/l), iar în aciduria organică sunt moderat crescute sau normale. Deși amoniacul poate fi complet normal la pacienții cu DUC în afara unei crize metabolice și peste 1000 µmol/l la copiii cu acidurie organică.

Proba de sânge pentru amoniac trebuie prelevată fără garou, transportată în gheață la laborator și testată imediat. Pentru amoniac peste 100 µmol/l, testul se repetă imediat. Amoniacul crescut (peste 120 µmol/l la nou-născuți și peste 80 µmol/l la copiii mai mari) este neurotoxic și trebuie tratat imediat, chiar înainte de clarificarea etiologiei. Cu toate acestea, nu valorile maxime ale amoniacului determină deteriorarea neurologică permanentă, ci mai degrabă durata hiperamoniemiei. Aminoacizii și acilcarnitinele din sânge, acizii organici din urină, lactatul și markerii funcției hepatice trebuie testați la un copil cu hiperamonemie și un diagnostic neclar (de preferință înainte ca copilul să fie îndepărtat din criza metabolică).

Hipoglicemie

Hipoglicemia la copii necesită recunoaștere rapidă și tratament pentru a preveni afectarea neurologică permanentă severă. Hipoglicemia este asociată cu tulburări ale ketogenezei, oxidării acizilor grași, gluconeogenezei, precum și cu unele dintre glicogenoză, acidurie organică, aminoacidopatii și boli mitocondriale. Prezența sau absența cetozei poate fi utilizată ca marker pentru a diferenția boala de bază. Hipoglicemia este însoțită de cetoza în glicogenoză, acidurie organică și leucinoză. Absența sau corpurile cetonice insuficient reduse sunt caracteristice tulburărilor de oxidare a acizilor grași în care acestea din urmă nu pot fi metabolizate în cetoacizi în ficat.

Concluzie

Simptomele cheie care conduc la diagnosticarea IBD sunt: ​​la sugari - o deteriorare bruscă a stării cu modificări ale conștiinței, de obicei fără un motiv aparent; la copiii mai mari - episoade recurente de decompensare metabolică, cel mai adesea provocate de o infecție virală obișnuită.

Testele de laborator - zahăr din sânge, CAS, lactat, amoniac, precum și teste metabolice specifice, trebuie făcute înainte de a depăși criza metabolică.

Rezultatul optim la un copil cu VGO depinde de depistarea precoce a bolii. Diagnosticul întârziat poate duce la decompensare metabolică acută, leziuni neurologice progresive sau moarte.