Prof. Dr. Dragomir Koev
Academia Medicală Militară, Spitalul Varna

economisi

Tratamentul diabetului de tip 2 (diabet de tip 2) în Bulgaria urmează în prezent recomandările Asociației Americane de Diabet (ADA) și Asociației Europene a Diabetului (EASD), care recomandă:

  1. Aderarea la o dietă și schimbarea stilului de viață al diabeticilor.
  2. Dacă nu există niciun efect, se începe tratamentul cu Metformin - în doze în funcție de pacient și tolerabilitatea pacientului.
  3. În cazul eșecului acestui tratament, se propune adăugarea de medicamente din alte medicamente antidiabetice: insulină bazală (cu acțiune îndelungată) sau sulfoniluree, precum și alte medicamente antidiabetice aprobate de autoritățile sanitare - la discreția medicului.

Cu toate acestea, această schemă nu ia în considerare caracteristicile fiziopatologice ale diabetului de tip 2. Este foarte bine cunoscut și dovedit că această boală este determinată genetic și principalul motiv al apariției acesteia este rezistența la insulină a țesuturilor, în principal a ficatului și a mușchilor. La acest mecanism se adaugă obezitatea și activitatea fizică redusă sau absentă, care sporesc rezistența la insulină. Combinația acestor cauze determină un răspuns al celulelor beta pancreatice, care sunt forțate să crească secreția de insulină pentru a menține nivelul fiziologic al zahărului din sânge în organism. Cu toate acestea, în timp, celulele beta se epuizează, ducând la secreția insuficientă de insulină și la creșterea glicemiei - hiperglicemie persistentă. Combinația de hiperglicemie cu un control metabolic slab exacerbează și mai mult rezistența la insulină.

Decompensarea progresivă a celulelor beta determină progresia ulterioară a diabetului zaharat [1,2]. Când secreția de insulină din celulele beta este redusă cu 80%, glicemia crește la valori care sunt considerate diabet zaharat nou diagnosticat.

Studiile patoanatomice au arătat că trecerea de la toleranța normală la glucoză la toleranță redusă la glucoză (prediabet) reduce din ce în ce mai mult volumul celulelor beta. Acest lucru indică faptul că, chiar înainte de diagnosticarea diabetului zaharat, există deja o reducere semnificativă a masei totale a celulelor beta [3]. Mai mult, rezultatele studiului Programelor de prevenire a diabetului (DPP) au arătat că persoanele cu prediabet (toleranță redusă la glucoză) au dezvoltat retinopatie diabetică în 7,9% pe o perioadă de 3 ani. Cei care au dezvoltat diabet zaharat (DM) pentru aceeași perioadă (3 ani) au avut retinopatie diabetică în 6,1%, deși hemoglobina lor glicată HbA1c a fost de 5,9% [4] .

Sarcina familiei joacă un rol foarte mare în apariția diabetului de tip 2. Părinții cu diabet zaharat de tip 2 au gene asociate cu secreția de celule beta afectată. Dintre aceste gene, factorul de transcripție TCF7L2, care este asociat cu secreția de insulină in vivo afectată, precum și cu sensibilitatea redusă la GLP-1 (peptidă legată de glucagon), a fost cel mai bine studiat [1]. În plus, glicemia cronică ridicată are un efect glucotoxic. Întrerupe atât prima, cât și a doua fază a secreției de insulină [5]. Cu toate acestea, dacă profilul zahărului din sânge revine la normal, atât prima, cât și a doua fază a secreției de insulină sunt restabilite. Menținerea glicemiei în intervalul de referință asigură secreția normală de insulină de către celulele beta, reduce rezistența la insulină în mușchi și ficat [6,7] .

Celulele adipoase joacă, de asemenea, un rol important în patogeneza diabetului. Acizii grași liberi în creștere persistentă din plasmă stimulează gluconeogeneza [8] prin inducerea rezistenței la insulină în ficat și mușchi [9], suprimând secreția de insulină [10]. Această acțiune este definită ca lipotoxicitate, deoarece rezistența la insulină indusă duce la suprimarea secreției de adiponectină [11]. Abundența celulelor adipoase se acumulează în celulele musculare, hepatice și beta, provocând rezistența la insulină a acestor celule și afectând secreția de insulină [12]. Grăsimile se acumulează în celulele netede vasculare arteriale (accelerează), accelerând dezvoltarea aterosclerozei.

Există dovezi puternice că, împreună cu rezistența la insulină în ficat, mușchi și țesut adipos, este prezentă și în țesutul cerebral. Acest lucru este asociat cu apetitul crescut la diabetici obezi, în ciuda hiperinsulinemiei. Având în vedere patogeneza diabetului de tip 2, tratamentul acestei boli necesită în primul rând atacarea rezistenței la insulină.

Metformina și tiazolidindionele sunt puternici sensibilizatori ai insulinei și inhibă creșterea gluconeogenezei hepatice [13], care este caracteristică diabetului de tip 2 [14]. Deoarece aceste două medicamente antidiabetice cresc sensibilitatea la insulină prin două mecanisme diferite, terapia combinată cu acestea reduce HbA1c mult mai intens fără a provoca hipoglicemie, deoarece aceste medicamente nu stimulează secreția de insulină. În plus, tiazolidindionele sunt inhibitori puternici ai lipolizei [15]. Sunt foarte eficiente în reducerea grăsimilor din celulele musculare, hepatice și beta, reducând lipotoxicitatea. La nivel de celule beta, numai tiazolidindionele păstrează și îmbunătățesc funcția celulei beta și obțin un efect de durată [16]. .

Cel mai frecvent tratament pentru diabetul de tip 2 în Bulgaria, precum și în Statele Unite și în întreaga lume, este cu metformină și sulfoniluree. Dar ambele medicamente nu au un efect protector semnificativ asupra celulelor beta. Acest lucru este foarte nefericit, deoarece scăderea progresivă a secreției de insulină de către celulele beta este principala și principala cauză a diabetului evident și creșterea progresivă a glicemiei, manifestată printr-o creștere treptată a hemoglobinei glicate HbA1c. Studiul UKPDS a arătat că sulfonilureele nu au avut un efect protector asupra celulelor beta la pacienții cu diabet nou diagnosticat.

Analogi GLP - Incretinele s-au dovedit a îmbunătăți funcția celulelor beta și mențin un control glicemic stabil [25]. Au studiat 69 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu metformină, cu o vârstă medie de 58 de ani și un IMC de 30,5 kg/m2. Au primit insulină glargină sau exenatidă și au redus HbA1c la 6,8%. Înainte și după 1 an de tratament, secreția de peptidă C a fost examinată cu o clemă hiperglicemică de 80 de minute. După examinarea hiperglicemică repetată după 1 an, atât prima fază (0-10 minute) cât și a doua fază (10-80 minute) de secreție de insulină au crescut de 1,5 până la 2,9 ori, respectiv, în grupul tratat cu exenatidă, comparativ cu grupul tratat cu glargin. Glargina a crescut raportul de răspuns al peptidei C cu 31% în timpul clemei hiperglicemice pe o perioadă de 1 an comparativ cu valoarea inițială. Exenatida a crescut acest raport de peste 3 ori, arătând efectul puternic al acestui analog GLP-1 în păstrarea funcției celulelor beta.

Într-un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de 32 de săptămâni, exenatida (10 mg de două ori pe zi) a scăzut HbA1c cu aproximativ 1,0-1,2% și a redus semnificativ creșterea glicemiei postprandiale prin menținerea nivelului de răspuns la insulină înainte de inițierea tratamentului cu exenatidă [ 8,26] .

Prin urmare, raportul insulină/glucoză a crescut brusc, arătând un efect bun asupra funcției celulelor beta. Unii dintre acești pacienți au fost urmăriți timp de 3,5 ani și s-a păstrat scăderea HbA1c [16]. .

În afară de efectul lor asupra celulelor beta exenatide și a altor medicamente GLP-1, nu se știe dacă acestea acționează asupra nivelului ficatului, glucagonului, intestinului și creierului (scăderea apetitului, pierderea în greutate).

Este adevărat că efectul stimulativ al exenatidei asupra secreției de insulină încetează atunci când se realizează normoglicemia, ceea ce minimizează apariția hipoglicemiei.

În ceea ce privește inhibitorii DPP-IV (inhibitori de dicaltil peptidază IV), nu există încă studii pe termen lung, dar studii pe termen scurt (câteva luni până la 1 an) cu Sitagliptin și Vildagliptin [20,21] au arătat că scad glicemia postprandială prin conservarea funcției beta-celulare. În plus, inhibitorii DPP-IV reduc secreția de glucagon, combinată cu o creștere a insulinei circulante, ceea ce duce la o scădere a producției hepatice de glucoză [27]. Inhibitorii DPP-IV nu provoacă hipoglicemie, dar nu suprimă pofta de mâncare sau reduc greutatea corporală.

În concluzie, tiazolidindionele și analogii GLP-1 păstrează funcția celulelor beta și sunt foarte potrivite pentru tratamentul medicamentos pe termen lung al diabetului zaharat.


Care este algoritmul pentru tratamentul diabetului de tip 2?

Algoritmul actual al tratamentului cu diabet zaharat se bazează pe obținerea unui nivel mai scăzut de zahăr din sânge în circulație și să nu afecteze tulburările fiziopatologice [4]. Primul pas este o schimbare a stilului de viață plus metformina pentru a atinge HbA1c sub 7%. Dacă acest obiectiv nu este atins, sunt oferite trei opțiuni:

  1. Adăugarea insulinei bazale, care nu este ușor acceptată de pacienți sau medici și nu este sigur dacă se va realiza un control glicemic bun așteptat. Mai mult, majoritatea studiilor cu acest model raportează mult mai multă hipoglicemie, precum și creșterea în greutate în 6 până la 12 luni.
  2. Adăugați tiazolidinedionă, dar nu este foarte populară din cauza fricii de efecte secundare și din cauza prețului mai mare. Acest lucru îi îndreaptă pe medici către sulfoniluree datorită costului lor scăzut.

Cu toate acestea, nici SME, nici metformina nu acționează asupra secreției de celule beta a insulinei, deși la momentul diagnosticării diabetului, acesta este deja redus la 20% comparativ cu persoanele non-diabetice [3,22]. Această reducere va continua cu tratamentul cu metformină și SUP, care va necesita în mod inevitabil trecerea la terapia cu insulină, care este mult mai dificil de controlat, cu menținerea HbA1c în jur de 7% fără hipoglicemie și creșterea în greutate fiind rară.

Algoritmul terapeutic alternativ se bazează pe tulburările fiziopatologice din diabetul zaharat de tip 2. Oferă un tratament inițial cu o schimbare a stilului de viață plus o combinație triplă de medicamente cu trei medicamente care îmbunătățesc sensibilitatea la insulină (tiazolidinedionă plus metformină). Cel mai mare avantaj este că funcția celulei beta este păstrată.

Tratamentul cu tiazolidindionă sau analogi GLP-1 ca monoterapie a arătat că au un efect de durată. Luate ca o combinație, acestea ar avea, de asemenea, un efect de durată. În plus, tratamentul cu aceste medicamente nu este asociat cu hipoglicemia indusă de medicamente, chiar și atunci când este administrat la doze maxime.

Un alt avantaj este că acestea nu determină creșterea în greutate, spre deosebire de tratamentul cu EMS și insulină. Mai mult, exenatida reduce greutatea corporală în combinație cu tiazolidinedionă.

Combinația triplă: metformină, tiazolidinedionă și exenatidă este justificată fiziopatologic ca fiind cea mai scăzută secreție de celule beta a insulinei și este preferabilă altor combinații de medicamente antidiabetice orale.