Dr. Maria Georgieva
MC „Sf. Anna”, Stara Zagora; Departamentul de Pediatrie, MHAT „Burgasmed”, Burgas

Pubertatea este un proces continuu de maturare a corpului uman, care începe în timpul dezvoltării fetale, cu formarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadale (HGH) și se termină la sfârșitul celui de-al doilea deceniu al vieții umane. În timpul pubertății are loc o restructurare a corpului copilului, cu modificări caracteristice fizice, hormonale și psihologice. Cele mai semnificative dintre acestea sunt creșterea înălțimii, cunoscută sub numele de creștere pubertară, apariția caracteristicilor sexuale secundare și stabilirea capacității de reproducere prin activarea secreției de hormon gonadal (gonadarche).


Fiziologia pubertății

Cea mai timpurie manifestare neuroendocrină a pubertății este asociată cu producerea de kisspeptină de către neuronii hipotalamici. Neuronii producători de kispeptină formează, de asemenea, neurokinina B și dinorfina, care ar putea avea un efect stimulator și inhibitor local asupra secreției de kispeptină. Sunt cunoscuți sub numele de neuroni KNDy și se crede că sunt locusul la care hormonii sexuali exercită feedback negativ până la debutul pubertății, când intensitatea acestuia scade. Kispeptina modulează eliberarea hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) din hipotalamus. În stadiile incipiente ale pubertății, există o creștere a amplitudinii și frecvenței pulsului GnRH la fiecare 60 până la 90 de minute, inițial numai noaptea și pe măsură ce progresează în timpul zilei. GnRH stimulează glanda pituitară să producă și să elibereze hormonul luteinizant (LH) și hormonul foliculostimulant (FSH), inițial noaptea și în ultimele etape ale pubertății în timpul zilei.

Debutul pubertății este mai direct legat de vârsta pubertală a mamelor decât de cea a taților. Copiii ale căror mame au avut un debut mai timpuriu al pubertății se maturizează mai devreme. Dezvoltarea pubertară timpurie este caracteristică copiilor din regiunile urbane, copiilor care trăiesc la altitudini mai mari, mai aproape de ecuator, copiilor cu obezitate.

O serie de studii au arătat că obezitatea la fetele prepubertale poate provoca pubertate timpurie, hiperandrogenemie și un risc crescut de sindrom de ovar polichistic (SOP) și la băieți pentru pubertate târzie.

Pubertatea la fete începe cu creșterea glandelor mamare (telarhe) și apoi în câteva luni părul pubian (pubarhe).

La băieți, primul semn al dezvoltării pubertale este mărirea testiculelor, care ating un volum mai mare de 4 ml și o dimensiune de-a lungul axei lungi de peste 2,5 cm.

Stadializarea Tanner cu gradele I-V este utilizată pentru a evalua progresia cicatricilor genitale externe în timpul pubertății.

Primul grad corespunde lipsei dezvoltării pubertale (stadiul prepubertal, infantil), gradul al cincilea este dezvoltării pubertale finalizate (Fig. 1).

prematură

Deși mai puțin frecventă la ambele sexe, pubertatea poate începe cu debutul pubertății ca urmare a activării secreției de androgen suprarenal.

Culmea dezvoltării pubertale este stabilirea ciclului menstrual (menarhe) la fete și spermatogeneza (spermarche) la băieți. Menarhul apare în decurs de 2-3 ani după telarhie, când dezvoltarea glandelor mamare a atins gradul IV, potrivit lui Tanner, la o vârstă medie de 12,4 ani.

Din punct de vedere istoric, standardele de vârstă pentru pubertate se bazează pe studiile lui Marshall și Tanner asupra copiilor britanici din anii 1960. Conform observațiilor lor, 95% dintre băieți intră în pubertate între 9,5 și 13,5 ani, cu o vârstă medie de 11,6. La fete, în 95% din cazuri, telarhul apare între 8,5 și 13 ani (în medie la 11,2 ani), cu menarh ulterior după o medie de 2,3 ani.

Pe baza acestor studii, vârsta normală pentru debutul primelor semne pubertare la băieți este de 9 ani și la fete de 8 ani.

Abaterile de la aceste limite de vârstă caracterizează pubertatea timpurie (prematură) și tardivă.


Pubertate prematură

Pubertatea prematură (PP) este o problemă comună în practica endocrinologilor pediatrici. Este definit ca o afecțiune în care apariția cicatricilor pubertare precede cu mai mult de 2,5 SD limita de vârstă normală pentru populația respectivă.

Limita inferioară general acceptată sub care se consideră că PP este prezentă este de 8 ani pentru fete și de 9 ani pentru băieți. Împreună cu debutul precoce al caracteristicilor sexuale secundare caracteristice PP sunt creșterea accelerată în înălțime și vârsta osoasă accelerată.

PP este rezultatul unei producții anterioare sau a expunerii la hormoni sexuali în raport cu normele pentru genul, rasa sau etnia respectivă.

Multe studii din ultimii ani au arătat că pubertatea poate să apară mai devreme decât se credea normal. Într-una dintre ele, incluzând 17.000 de fete, sa constatat că telarche apare la o vârstă medie de 9,96 ± 1,82 ani.

Prin urmare, 6,7% dintre fete ar intra în categoria PP, pe baza criteriilor lui Tanner și Marshall. Având în vedere acest fapt, în ultimii ani s-a propus reducerea limitei de vârstă pentru PP la fetele caucaziene de la 8 la 7 ani.

Copiii cu PP trec printr-o maturizare fizică și sexuală mai rapidă, dar nu este în concordanță cu vârsta lor calendaristică. La rândul său, acest lucru creează probleme de stres, psihologice și emoționale atât în ​​rândul copiilor, cât și al familiilor acestora și crește nevoia de consiliere specială pentru a facilita adaptarea la schimbări.

Cauzele PP pot fi împărțite în GnRH-dependent sau GnRH-independent. PP dependent de GnRH este, de asemenea, cunoscut sub numele de PP central (CPP) și independent de GnRH ca PP periferic (PPP) (Tabelul 1).

Tabelul 1: Etiologia PP

Pubertatea dependentă de GnRH la ambele sexe

Pubertatea dependentă de GnRH la fete

Pubertatea dependentă de GnRH la băieți

Tumori SNC (astrocitom, tumoră pineală, craniofaringiom)

Paralizie cerebrală, hidrocefalie

Iradiere, infecții, leziuni ale SNC

Granulomatoza SNC

Neurofibromatoza tip 1

Sindromul Sturg-Weber

Displazia septo-optică (rară)

Activarea mutației genelor pentru kispeptină și/sau receptorul acesteia

Sindromul McCune-Albright (MAS)

Tumori ovariene și suprarenale secretoare de estrogen

Expunere exogenă la estrogeni

Sindromul Peutz-Jegher

PP masculin familial (testotoxicoză)

Androgen care secretă tumori suprarenale

Expunere exogenă la testosteron

Hiperplazia suprarenală congenitală (BPH)

Rezistență la glucocorticoizi familiali

Sindromul McCune-Albraight (rar)

Un grup separat este formele izolate, incomplete de PP, care includ telarhie prematură și pubarhie.


Variante fiziologice ale PP

Telarhul prematur și pubarhul sunt variante normale ale dezvoltării pubertare. Spre deosebire de CPP, acestea au o progresie lentă sau deloc. Cu toate acestea, 15-20% din cazuri cu telarhe prematur progresează la CPP la o vârstă medie de 7,1 ± 0,7 ani.

Telarhe prematur

Telarche prematur se caracterizează printr-o creștere izolată a glandelor mamare înainte de vârsta de 8 ani, de obicei mai puțin de 2 ani. Manifestarea sa este cea mai frecventă la alăptare și după vârsta de 5 ani. Creșterea glandelor mamare este între stadiul II și III, potrivit lui Tanner.

Etiologia este neclară și se crede că se datorează sensibilității crescute a receptorilor mamari la estradiol, secreției tranzitorii de estradiol din chisturile ovariene, aportului exogen de estrogen sau activării tranzitorii a axei XXX. Spre deosebire de CPP, telarhului prematur îi lipsește creșterea accelerată, maturarea osoasă accelerată și alte caracteristici pubertare.

Manifestarea anterioară a telarchei este de obicei urmată de regresia sa spontană. Telarche începând după vârsta de 5-7 ani este mai probabil să progreseze la CPP.

Afecțiunea nu necesită tratament, ci doar o monitorizare atentă a semnelor CPP. Standardul de aur pentru a distinge telarcul prematur de CPP este răspunsul LH stimulat de GnRH. În CPP, există un răspuns LH bazal și stimulat ridicat și un raport ridicat LH/FSH, care sunt absente în telarh prematur. Studiile arată că un nivel bazal de LH> 0,3 UI/l este un indicator suficient al progresiei pubertare. La fetele cu vârsta de până la 2 ani cu o valoare informativă ridicată, rata de creștere este utilizată pentru a evalua efectul estrogenic.

Adrenalină prematură

Adrenarhia este un proces de maturare a cortexului suprarenal cu o creștere a producției de androgeni, care duce la pubertate, păr axilar, acnee și un miros specific de transpirație. Este independent de axa HGH și apare la o vârstă medie de 8 ani, precedând aproximativ 2 ani debutul pubertății centrale.

Adrenarhia prematură este cea mai frecventă între vârstele de 3 și 8 ani, dar poate să apară și în copilărie.

Este mai frecvent la fete, în raportul 10: 1 comparativ cu băieții, precum și la copiii născuți mici pentru vârsta lor gestațională.

Adrenarhiei premature îi lipsește telarhul și creșterea liniară accelerată. Există o ușoară creștere a androgenilor suprarenali, care este în concordanță cu gradul de pubertate și vârsta osoasă ușor avansată ( Formele patologice ale PP

Pubertate precoce centrală

PP central dependent de GnRH se datorează activării timpurii a axei XXX. Modificările sunt similare cu cele ale pubertății fiziologice.

Se observă la 1 din 5.000 la 1 din 10.000 de copii, mai des la fete, într-un raport de 10: 1 la băieți.

La băieți, CPD este foarte probabil ca urmare a unei tumori cerebrale (aproximativ 20% din cazuri), comparativ cu 5% la fete. Cele mai frecvente neoplazii neurogene sunt hamartomele, astrocitoamele și microadenoamele hipofizare.

Hamartomul hipotalamic acționează ca un „generator de impuls ectopic GnRH” datorită prezenței neuronilor neurosecretori care eliberează hormonul care eliberează LH (LHRH) sau TNF-α, care este un stimul pentru eliberarea LHRH. Pacienții cu hamartom hipotalamic au un debut precoce de PP, de obicei sub 4 și adesea sub 2 ani. Aproximativ 50% dintre fete au menarh în jurul vârstei de patru ani. În 85% din cazuri, cauza CPP rămâne neclară, așa-numita CPP idiopatic, care este un diagnostic de excludere.

Copiii cu CPP au pubertate izosexuală cu debut precoce. La fete, există telarhie și estrogenizare a mucoasei vaginale înainte de debutul pubarhului. În absența tratamentului, pubertatea progresează până la debutul menstruației.

La băieți, CPP începe cu o creștere a volumului testicular, urmată de o creștere a penisului, pubertate, acumularea de masă musculară și grosimea vocii.

Creșterea sânilor și a penisului poate fi o manifestare atât a centralei, cât și a PPP, în timp ce dezvoltarea foliculilor ovarieni și/sau a menarchei și creșterea volumului testicular sunt rezultatul activării centrale a axei HGH. Ca o manifestare timpurie a PP la ambele sexe poate fi apariția pubarchei.

Debutul caracteristicilor sexuale secundare este urmat de o creștere a creșterii pubertare, cu maturizare osoasă accelerată, închidere prematură a plăcilor de creștere epifizare și mai mică decât creșterea finală prevăzută genetic.

Pubertate prematură periferică

PP periferic independent de GnRH se caracterizează prin dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare fără activarea axei XXX.

Spre deosebire de CPP, PPP poate avea semne de virilizare sau feminizare. Este o consecință a nivelurilor crescute de hormoni sexuali care provin din glandele suprarenale, gonade sau din importurile exogene (anabolizanți, estrogeni), precum și secreția gonadică și extragonadică a gonadotropinei corionice umane (hCG). În PPP (similar cu CPP) există o vârstă osoasă accelerată și o creștere accelerată, dar nu există o creștere semnificativă a sânilor la fete și a volumului testicular la băieți. Cea mai frecventă cauză a PPP la fete este chisturile ovariene autonome.


Cauzele PP periferice

Sindromul McCune-Albright (MAS)

Acest sindrom se caracterizează prin prezența a cel puțin două semne ale triadei: pete pe corpul de tip „cafea cu lapte”, hiperfuncție endocrină autonomă și displazie osoasă fibroasă. Boala este rară, afectând de două ori mai des sexul feminin.

Cea mai frecventă disfuncție endocrină în MAS este PP independentă de GnRH - de nouă ori mai frecventă la fete decât la băieți. Fetele cu MAS pot avea menarhe la vârsta de 2 ani și uneori mai devreme la 4-6 luni. Se consideră că menstruația timpurie este rezultatul nivelurilor ridicate de estrogen, care sunt produse de chisturile ovariene. La băieți există mărirea testiculelor, este posibilă macroorhidismul unilateral.

PP bărbat de familie (FMPP)

FMPP, numită și testotoxicoză familială, este o formă limitată de PPP la bărbați. Există forme sporadice și ereditare cu moștenire AD cu penetrare de 90%. FMPP este o consecință a mutației activatoare a receptorului LH al celulelor Leydig cu producție autonomă de testosteron și PP.

Manifestarea este în copilăria timpurie (până la vârsta de 4 ani), cu creștere accelerată și virilizare progresivă cu testicule mici neadecvat. Testosteronul seric se încadrează în limite normale pentru bărbați, în timp ce gonadotropinele sunt suprimate. Fertilitatea este de obicei normală, deși au fost raportate cazuri de oligospermie și anomalii morfologice ale testiculelor.

Tumori gonadale

Tumorile cu celule stromale gonadale sunt o cauză rară de PPP la ambele sexe. Cele mai frecvente la băieți sunt tumorile cu celule Leydig ale testiculelor, iar la fete - tumorile ovariene cu celule granuloase.

Tumori suprarenale

Adenoamele suprarenale benigne și carcinoamele maligne reprezintă 0,5% din toate tumorile din copilărie și sunt o cauză extrem de rară de PPP. Sunt de 2 până la 4 ori mai frecvente la femele. Spre deosebire de adulți, majoritatea tumorilor suprarenale în copilărie sunt active hormonal, cu o manifestare predominantă a PP și a sindromului Cushing.

Hiperplazia suprarenală congenitală (BPH)

VNH este un grup eterogen de tulburări genetice AP caracterizate prin defecte enzimatice ale steroidogenezei suprarenale, care rezultă în hiperplazie suprarenală, deficit variabil de cortizol și aldosteron și producție crescută de androgeni. Cele mai frecvente sunt deficitul de 21-hidroxilază, 11-hidroxilază și 3β-hidroxisteroid dehidrogenază.

Formele fără pierderi de sare au manifestări clinice la o vârstă ulterioară cu semne de exces androgen, adesea cu creștere accelerată și vârstă osoasă. Băieții pot avea mărirea penisului cu testicule prepubertale.

Tumori care secretă hormonul gonadotropic beta-corionic uman (beta-hCG)
Acest tip de tumoare include teratoame imature, germinoame, carcinoame corionice, carcinoame embrionare și altele. Acestea sunt o cauză rară a bolilor cu transmitere sexuală. Ele apar mai ales la băieți.

Hipotiroidism

Împreună cu rata lentă de creștere, hipotiroidismul este, de asemenea, caracterizat prin dezvoltarea pubertară întârziată. Deși rar, totuși, poate fi cauza PP periferice. Acest lucru se aplică cazurilor de hipotiroidism sever, de lungă durată, netratat. Manifestarea PP este cu telarhe și menarche la fete și mărirea testiculelor fără semne de virilizare la băieți. Combinația dintre hipotiroidism și PP este cunoscută sub numele de sindromul Van Wyk Grumbach. Motivul este considerat a fi activarea încrucișată a receptorului FSH prin niveluri ridicate de TLC. După inițierea terapiei de substituție tiroidiană, simptomele pubertare regresează și pubertatea apare în intervalul normal de vârstă.


Tratamentul PP

Principalele mijloace de alegere pentru tratamentul CPP sunt analogii cu acțiune îndelungată a GnRH, ceea ce duce la o îmbunătățire semnificativă a creșterii finale la majoritatea copiilor - atât forme organice, cât și forme idiopatice. Acestea sunt utilizate în forme rapid progresive de CPP, iar cele mai bune rezultate sunt observate în cazurile cu vârsta sub 6 ani.

La fetele cu vârsta cuprinsă între 6 și 8 ani, tratamentul se efectuează dacă există o vârstă osoasă accelerată de peste 2 ani, estimarea creșterii finale 1. John S. Fuqua. Tratamentul și rezultatele pubertății precoce: o actualizare. În: J Clin Endocrinol Metab. Iunie 2013; 98 (6): 2198-2207.
2. Kyriakie Sarafoglou; Georg F. Hoffmann; Karl S. Roth. Endocrinologie pediatrică și erori înnăscute ale metabolismului. 1 Ed. 2009; 33: 495-508.
3. Nosrat Ghaemi; Rahim Vakili; Sepideh Bagheri. Pubertatea precoce: o prezentare neobișnuită a hipotiroidismului. În: International Journal of Pediatrics. Articolul 8, Vol.1, Ediția 2, Decembrie 2013: p.51-54.
4. Menstruația la fete și adolescenți: utilizarea ciclului menstrual ca semn vital. Avizul Comitetului nr. 651. Colegiul American de Obstetricieni și Ginecologi. Obstet Gynecol 2015; 126: e143-6.
5. Lafranchi S. Tulburări ale glandei tiroide. în: Kliegman MR, și colab. Manualul de pediatrie Nelson. Ediția a XIX-a Philadelphia, pa: Saunders; 2011: p.1894_1918.