Ts. Totomirova, I. Daskalova, M. Arnaudova, M. Yoncheva
Clinica de endocrinologie și boli metabolice, Academia Medicală Militară, Sofia

zaharat

Diabetul de tip 2 se caracterizează prin rezistența la insulină și secreția de insulină afectată care duce la hiperglicemie. Cu toate acestea, în determinarea tratamentului bolii, pe lângă reducerea nivelului de glicemie, o provocare semnificativă este evitarea dezvoltării episoadelor de hipoglicemie.

Consecințele hipoglicemiei includ pierderea cunoștinței, leziuni ale creierului și pot duce la moarte dacă nu sunt tratate prompt. Un alt efect advers asociat tratamentului este creșterea în greutate, care se observă la majoritatea medicamentelor antidiabetice. Costul este, de asemenea, un factor important în alegerea medicamentelor antidiabetice.

În perioadele de hiperglicemie, se observă o creștere a transportului glucozei în celulele beta ale pancreasului, ducând la secreția de insulină. S-a dovedit că un control slab prelungit duce la scăderea funcției celulelor beta, probabil ca urmare a scăderii expresiei genelor insulinei și a scăderii producției de insulină. Diabetul necontrolat ar duce în cele din urmă la complicații precum boli microvasculare (retinopatie, nefropatie și neuropatie) și evenimente cardiovasculare și hipertensiune.

Secreția de insulină are loc în două faze. Prima fază apare după masă și se manifestă ca o creștere imediată a insulinei cu o durată de aproximativ 10 minute. Aceasta este urmată de o a doua fază, în care insulina este eliberată mai lent pe o perioadă extinsă de timp. Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au redus semnificativ secreția de insulină în prima fază, ceea ce explică probabil de ce majoritatea pacienților au concentrații crescute de glucoză postprandială persistent, în ciuda nivelurilor relativ normale de glucoză în repaus alimentar. Stimularea prelungită a secreției de insulină prin hiperglicemie persistentă duce la toxicitatea celulelor beta și contribuie în cele din urmă la rezistența la insulină. Orice intervenție care limitează prima fază normală a secreției de insulină, mai degrabă decât a doua fază, se corelează cu o toleranță îmbunătățită la glucoză.

GLP-1 este o incretină secretată în mod natural responsabilă pentru eliberarea mai multor insuline la niveluri ridicate de glucoză postprandială.

Pacienții cu diabet de tip 2 au un efect de incretină slăbit datorită nivelurilor reduse de GLP-1 activ. GLP-1 reglează expresia genelor celulelor beta prin inhibarea apoptozei celulelor beta, prevenirea glicolipotoxicității celulelor beta și îmbunătățirea funcției celulelor beta. GLP-1 inhibă eliberarea de glucagon și producția de glucoză hepatică.

GLP-1 reduce, de asemenea, rata de golire gastrică și secreție acidă, reducând astfel apetitul și contribuind la pierderea în greutate. GLP-1 este degradat de dipeptidil peptidază (DPP) -4, rezultând un timp de înjumătățire mai scurt. Dezvoltarea inhibitorilor DPP-4 inhibă degradarea GLP-1 și are ca rezultat un efect terapeutic. Pentru a îmbunătăți acțiunea incretinei, s-au dezvoltat agoniști ai receptorilor GLP-1 care sunt asemănători din punct de vedere structural cu hormonul natural și contribuie la efecte benefice, dar diferă structural pentru a preveni degradarea de către enzima DPP-4 [1]. .

Agoniștii receptorilor GLP-1 sunt opțiuni valoroase pentru tratarea diabetului de tip 2 ca terapie adjuvantă sau ca monoterapie. Există dovezi puternice care susțin utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1, în special la pacienții supraponderali sau obezi care au boli cardiovasculare sau insuficiență renală sau prezintă un risc ridicat de hipoglicemie. Studiile clinice au arătat superioritatea agoniștilor receptorilor GLP-1 față de alte medicamente antidiabetice în reducerea HbA1c, scăderea tensiunii arteriale și pierderea în greutate fără riscul de hipoglicemie. Spre deosebire de metformină, nu există contraindicații pentru utilizarea grupului la pacienții cu afecțiuni renale. Deși există unele diferențe semnificative între agenții din această clasă, eficacitatea agenților individuali este în general comparabilă. Alegerea dintre agoniștii disponibili ai receptorilor GLP-1 depinde probabil de preferințele pacientului, de răspunsul la efectele adverse și de cost.

Exenatide (Byetta) este un derivat sintetic al exendinei-4 (izolat din secreția salivară a șopârlului monstru Gila), cu omologie de 53% aminoacizi la GLP1 natural. Ca agonist al celulelor beta pancreatice și rezistent la efectele DPP-4, exenatida are o durată mai mare de acțiune decât GLP-1 și are ca rezultat o reducere semnificativă a nivelurilor crescute de zahăr din sânge. S-a demonstrat că exenatida stimulează producția de insulină ca răspuns la niveluri ridicate de glucoză din sânge, inhibă eliberarea glucagonului după ingestie, încetinește rata de golire gastrică, încetinește rata de absorbție a nutrienților și reduce apetitul.

S-a descoperit că exenatida promovează proliferarea celulelor beta și neogeneza celulelor insulelor de către celulele precursoare. Exenatida este utilizată ca injecție de două ori pe zi, cu 5 mcg, urmată de 5 mcg sau 10 mcg. Farmacocinetica a demonstrat niveluri plasmatice care ating concentrațiile maxime la 2 până la 3 ore după administrare, nivelurile rămânând detectabile timp de 6 ore după administrare.

Exenatida a fost studiată în studiile clinice de fază 3 AMIGO I, II și III. Grupul cu exenatide a arătat o reducere semnificativă a concentrațiilor de zahăr din sânge și de HbA1c postprandiale comparativ cu grupul placebo. Greața este cel mai frecvent efect advers.

Gradul de hipoglicemie la AMIGO I (inclusiv pacienții care au primit metformină) a fost comparabil între grupurile cu exenatidă și placebo. În studiul AMIGO III, care a inclus pacienți care au primit terapie combinată cu sulfoniluree și metformină, pacienții cărora li s-a administrat 10 mcg exenatidă au avut o incidență crescută a hipoglicemiei (28% față de 13% în grupul placebo). Nu s-au observat modificări ale ritmului cardiac, tensiunii arteriale sau electrocardiograme. A fost raportată o ușoară creștere a nivelurilor de cortizol, cu normalizare până în ziua 28.

Buse și colab. a comparat exenatidă 5 μg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni și apoi 10 μg de două ori pe zi cu placebo la pacienții cărora li s-a administrat insulină glargină. Studiul a arătat o reducere de 1,74% a HbA1c cu exenatidă. Nu s-a observat o creștere semnificativă a hipoglicemiei sau a creșterii în greutate. Similar studiilor AMIGO, exenatida a fost asociată cu mai multe cazuri de greață (41% față de 8%, respectiv) și vărsături (18% față de 4%, respectiv) comparativ cu placebo [2,3] .

O formulare diferită de exenatidă (exenatidă cu eliberare prelungită [ER; Bydureon] 2 mg o dată pe săptămână) a fost aprobată de FDA în 2012 ca terapie adjuvantă sau monoterapie la pacienții cu diabet de tip 2. Exenatide ER atinge niveluri terapeutice după 2-6 săptămâni, medicamentul atinge o concentrație maximă mai mare decât cea obținută cu o singură injecție de exenatidă de 10 mcg. La șase săptămâni după oprirea tratamentului, nivelurile serice de exenatidă scad la niveluri nesemnificative o dată pe săptămână.

Liraglutide (Victoza) este un analog GLP-1 care are 97% identitate de secvență de aminoacizi față de analogul endogen GLP-1.

Liraglutida este un agonist al receptorilor GLP-1 cu acțiune îndelungată care se administrează o dată pe zi sub formă de injecție subcutanată. S-a raportat că liraglutida crește masa celulelor beta la modelele animale prin replicarea crescută a celulelor beta și scăderea apoptozei. Într-un studiu efectuat pe șobolani cu greutate normală și obezi, liraglutida a fost asociată cu o reducere a aportului de alimente, rezultând o pierdere în greutate de aproximativ 15%. Studiile preclinice au arătat îmbunătățirea în prima și a doua fază a secreției de insulină, sugerând că liraglutidul are ca rezultat îmbunătățirea secreției de insulină bifazică ca răspuns la hiperglicemie. Programul LEAD constă din 6 studii clinice de fază 3 care investighează siguranța și eficacitatea liraglutidei. Liraglutida, ca terapie adjuvantă și monoterapie, a fost asociată cu reduceri semnificative ale HbA1c, tensiunii arteriale, postului și zaharurilor din sânge postprandiale [6,7] .

Liraglutida este superioară insulinei glargine și exenatidei de două ori pe zi în reducerea HbA1c. Pierderea în greutate a fost similară între grupurile cu liraglutidă și exenatidă, dar s-a observat o scădere mai mare în greutate la liraglutidă comparativ cu insulina glargină. Atât exenatida, cât și liraglutida au fost asociate cu efecte secundare gastrointestinale crescute, inclusiv greață și vărsături, care sunt de obicei ușoare și tranzitorii. Un total de 3,4% dintre pacienții cărora li sa administrat liraglutidă în faza 3 a întrerupt tratamentul din cauza greaței. Liraglutida este asociată cu o producție mai mică de anticorpi decât exenatida, probabil datorită identității mai mari (97%) a secvenței de aminoacizi cu GLP-1 uman. Exenatida are o identitate de secvență mai mică decât liraglutida, ceea ce poate explica incidența formării de anticorpi anti-exenatide la până la 43% dintre pacienții tratați cu exenatidă.

Există mai multe cazuri de pancreatită legată de liraglutidă, dar relația de cauzalitate nu a fost confirmată definitiv. Studiile efectuate pe rozătoare au arătat că liraglutida induce proliferarea celulelor C și adenoamele și carcinoamele tiroidiene medulare prin activarea agonistului receptorului GLP-1 și eliberarea calcitoninei, dar acest model nu a fost observat la om. Studiile ulterioare sunt neconcludente pentru o relație cauzală definitivă între liraglutidă și pancreatită, deoarece pacienții cu diabet de tip 2 au deja un risc crescut de trei ori de pancreatită. În studiul LEADER, liraglutida, luată timp de 3,5 ani, a fost asociată cu o reducere de 23% a evenimentelor cardiovasculare, o reducere de 22% a mortalității cardiovasculare și o reducere de 15% a mortalității prin toate cauzele [8]. .

Dulaglutidă (trulicitate) este un agonist săptămânal al receptorului GLP-1 subcutanat aprobat de FDA în 2014 pentru pacienții cu diabet de tip 2. Doza inițială este de 0,75 mg administrată subcutanat o dată pe săptămână, care poate fi crescută la 1,5 mg o dată pe săptămână.

Dulaglutida este formată din două lanțuri peptidice analogice GLP-1 identice (aproximativ 90% omolog cu GLP-1 uman natural) legate de un lanț greu imunoglobulină (Ig) G4. Modificarea analogului GLP-1 oferă protecție împotriva degradării DPP-4, solubilitate îmbunătățită și imunogenitate redusă. Adăugarea IgG4 crește dimensiunea proteinei, ceea ce ajută la reducerea ratei clearance-ului renal, iar fragmentul Fc al IgG4 previne formarea anticorpilor pentru a reduce în continuare potențialul de citotoxicitate imunologică.

Dulaglutida a fost studiată în comparație cu alți agenți antidiabetici și cu placebo în studiile AWARD de fază 3. Pacienții din aceste studii au avut o pierdere mai mare de 1,5 mg și doza de 0,75 mg de dulaglutidă comparativ cu alți agenți în ceea ce privește greutatea corporală și reducerea HbA1c. Pacienții care au luat atât dulaglutidă, cât și insulină au avut fie o reducere a creșterii în greutate, fie o scădere totală în greutate, comparativ cu pacienții cărora li sa administrat placebo [11]. .

Ca și în cazul altor agoniști ai receptorilor GLP-1, evenimentele adverse cele mai frecvent raportate cu dulaglutidă sunt din tractul gastro-intestinal, incl. greață, vărsături și diaree. Aceste evenimente sunt de obicei ușoare până la moderate, au vârf la 2 săptămâni și scad rapid în următoarele 4 săptămâni. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost raportate în primele 2 până la 3 zile după administrarea dozei inițiale și au scăzut odată cu dozele ulterioare. Evenimentele hipoglicemiante au fost mai puțin frecvente la pacienții cărora li s-a administrat dulaglutidă și au fost mai puțin frecvente decât la pacienții care au primit terapie cu insulină, după cum se arată în AWARD-2 și AWARD-4. Cu toate acestea, au fost raportate semnificativ mai multe evenimente hipoglicemiante cu sulfoniluree ca terapie de fond comparativ cu placebo (AWARD-8) [12]. .

Având în vedere mecanismul său de acțiune, dulaglutida este evaluată ca fiind siguranța pancreasului. Patru astfel de evenimente au fost raportate în timpul studiilor AWARD la pacienții care au luat dulaglutidă (trei pacienți cărora li s-a administrat 1,5 mg dulaglutidă și unul a primit o doză de 0,75 mg). Studiile de laborator asupra amilazei și lipazei pancreatice în aceste studii au arătat o creștere medie a nivelurilor de amilază și lipază cu 14% până la 20% la pacienții cărora li s-a administrat dulaglutidă; cu toate acestea, aceste evenimente nu au fost asociate cu pancreatita acută.

Având în vedere asocierea analogilor GLP-1 cu carcinomul tiroidian medular, a fost, de asemenea, evaluată siguranța glandei tiroide. În studiile AWARD, doar un caz de carcinom tiroidian medular a fost raportat în AWARD-5, deși s-a constatat că acest caz precedă.

Lyxumenia este un agonist al receptorului GLP-1 subcutanat administrat o dată pe zi, aprobat de FDA în iulie 2016 pentru tratamentul diabetului de tip 2 la adulți. Lixisenatida este concepută ca o modificare C-terminală cu 6 reziduuri de lizină și ștergerea a 1 prolină, permițându-i să reziste degradării fiziologice de către DPP-4. Lixisenatida este excretată de rinichi cu un timp de înjumătățire de 2 până la 4 ore.

În ciuda perioadei sale de înjumătățire scurtă, lixisenatida este destinată dozării o dată pe zi, ca urmare a afinității sale puternice pentru legarea la receptorul GLP-1. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic în rata absorbției atunci când lixisenatida a fost injectată în abdomen, coapsă sau umăr. În funcție de doză, lixisenatida testată la doze de 5 mcg, 10 mcg și 20 mcg atinge concentrațiile maxime între 1 și 2 ore.

Studiile preclinice au arătat, de asemenea, că adăugarea unui agonist al receptorului GLP-1 la un analog de insulină (cum ar fi glargina) a demonstrat un efect protector asupra celulelor beta, sugerând că combinația acestor medicamente poate menține masa celulelor beta la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Lixisenatide a fost studiat în cele 10 faze 3 studii clinice GETGOAL, evaluându-i profilul de eficacitate și siguranță.

Studiile de fază 3 au evaluat lixisenatida în titrarea într-o singură etapă ca doză de 10 mcg timp de 2 săptămâni, apoi o doză de 20 mcg o dată pe zi subcutanat și în titrare în două etape ca doză de 10 mcg pentru 1 săptămână, 15 mcg pentru 1 săptămână, apoi ca doză de 20 mcg.

Lixisenatida a prezentat superioritate în reducerea HbA1c, glucozei pre și postprandiale față de monoterapia cu placebo sau terapia adjuvantă. În GETGOAL-X, lixisenatida nu a prezentat o reducere mai gravă a HbA1c comparativ cu exenatida de 10 mcg de două ori pe zi.

Ca și în cazul altor analogi GLP-1, există o creștere a efectelor adverse gastrointestinale, inclusiv greață și vărsături. În toate studiile în care lixisenatida nu a fost combinată cu insulină, pioglitazonă sau o sulfoniluree, nu s-a observat nicio creștere a evenimentelor hipoglicemiante comparativ cu placebo. Atunci când sunt combinați cu acești agenți, grupurile de lixisenatidă prezintă mai multe evenimente hipoglicemiante. Au fost raportate mai puține evenimente hipoglicemiante comparativ cu exenatida la pacienții cărora lixisenatida le-a fost administrată.

Rezultatele cardiovasculare au fost studiate cu lixisenatidă într-un studiu separat ELIXA de fază 3 și au demonstrat non-inferioritate [13,14] .

Semaglutidă este un agent care a fost dezvoltat ca o formulare subcutanată o dată pe săptămână, precum și prima formulare analogă GLP-1 orală. Eficacitatea și siguranța medicamentului au fost studiate în studiile SUSTAIN. După SUSTAIN-6, beneficiile cardiovasculare ale medicamentului au fost dovedite.