Dr. Antoaneta Gateva

tratamentul

Sindromul ovarului polichistic este una dintre cele mai frecvente boli endocrine la femei și este legat de majoritatea cazurilor de hirsutism, tulburări menstruale și infertilitate anovulatorie. Pe de altă parte, este una dintre cele mai puțin clarificate endocrinopatii datorită fiziopatologiei sale complexe, care provoacă multe dezbateri științifice. În descrierea inițială, sindromul ovarului polichistic (SOP) a fost definit ca o combinație de hirsutism, oligomenoree, obezitate și dovezi histologice ale ovarelor chistice. Se știe acum că doar o treime dintre femeile cu SOP îndeplinesc criteriile clasice, iar restul se încadrează la un capăt sau la altul dintr-o gamă largă de manifestări clinice.

Trebuie remarcat faptul că SOP este o tulburare funcțională de etiologie neclară și, ca atare, este un diagnostic de excludere a altor cauze de exces de androgeni și disfuncție ovulatorie cu o etiologie dovedită. În plus, îndeplinește criteriile pentru un „sindrom”, și anume o combinație de semne clinice, fără un singur test de diagnostic care să o demonstreze. Deoarece PCOS nu este o boală omogenă, sunt necesare anumite criterii bine definite pentru a face acest diagnostic. Până în prezent, au fost dezvoltate trei grupuri principale de criterii, cele mai frecvent utilizate fiind criteriile de la Rotterdam ale Societății Europene pentru Reproducerea Umană și Embriologie (ESHR) și ale Societății Americane de Medicină a Reproducerii (ASRM) [1], conform căreia SOP este diagnosticat în prezența a două dintre următoarele trei caracteristici: 1) oligo- sau anovulație, 2) dovezi clinice și/sau biochimice de hiperandrogenism sau 3) ovare polichistice, cu excepția altor afecțiuni similare.

Masa. 1. Criterii pentru definirea SOP

NIH (1990)

ESHRE/ASRM, Rotterdam (2003)

AES (2006)

Includeți toate cele de mai sus

Includeți două dintre cele enumerate, cu excepția altor încălcări

Includeți toate cele de mai sus

Hiperandrogenism clinic și/sau hiperandrogenemie

Hiperandrogenism și/sau hiperandrogenemie

Hiperandrogenism (hirsutism sau hiperandrogenemie)

Disfuncție ovariană (oligo-anovulație sau ovare polichistice)

Excludeți alte cauze

Excludeți alte cauze

Indiferent de greutatea corporală, majoritatea femeilor cu SOP au un anumit grad de rezistență la insulină, care este la baza sindromului. Prin urmare, toate măsurile de stil de viață care îmbunătățesc sensibilitatea la insulină ar trebui să fie prima alegere în tratamentul acestor pacienți. Este de dorit ca modificările stilului de viață să fie însoțite de terapie medicamentoasă, atunci când este necesar [2,3].
Deoarece rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie sunt frecvente în sindrom, este adesea necesară utilizarea unor medicamente sensibile la insulină. Pe lângă îmbunătățirea sensibilității la insulină, acestea reduc hiperandrogenemia și îmbunătățesc fertilitatea [4]. Acest lucru se poate face indirect prin scăderea nivelului de insulină sau direct prin inhibarea anumitor enzime steroidogene.

Utilizarea metforminei la pacienții cu SOP a fost raportată pentru prima dată în 1994 [5]. Mai târziu, Asociația Americană a Endocrinologilor Clinici a recomandat includerea metforminei ca o intervenție inițială la cei care erau supraponderali sau obezi [6].

La femeile cu SOP a fost sugerat un efect dependent de doză al metforminei [7]. Markerii de rezistență la insulină nu s-au modificat cu 500 mg de trei ori pe zi, ci s-au îmbunătățit cu creșterea dozei la 850 mg de trei ori. Durata tratamentului cu metformină pentru SOP nu a fost standardizată. Deși o serie de dovezi [8] sugerează o eficacitate pe termen scurt a medicamentului la pacienții cu PCOS și rezistență la insulină, nu se știe încă dacă metformina trebuie utilizată ca tratament simptomatic sau ca terapie definitivă. Prin urmare, nu este clar pentru cât timp trebuie luat și care sunt efectele sale asupra sensibilității la insulină după oprirea tratamentului. După utilizarea pe termen lung, întreruperea tratamentului duce la o inversare rapidă a efectelor sale benefice asupra sensibilității la insulină și chiar la o ușoară, dar semnificativă deteriorare a rezistenței la insulină și a hiperandrogenemiei, comparativ cu valoarea inițială la pacienții cu placebo [9].

În prezent, există multe date despre efectul metforminei la o doză de 1500-2500 mg/zi la femeile cu SOP. Cele mai multe dintre ele au arătat un efect asupra hiperinsulinemiei, rezistenței la insulină și nivelurilor serice de androgen în combinație cu o scădere a LH și o creștere a SHBG [10]. Există, de asemenea, dovezi ale unei rate ridicate de recuperare după un ciclu menstrual normal, care în unele studii atinge 78-96% [11,12]. R. Fleming și colab. [13] a demonstrat o creștere a numărului de cicluri ovulatorii cu metformin 2 x 850 mg pe zi comparativ cu placebo la 92 de femei cu SOP și oligomenoree.

Thiazolidinediones sunt un grup de medicamente antidiabetice orale care îmbunătățesc sensibilitatea la insulină periferică, acționând independent de pancreas. Aceștia sunt agoniști ai receptorului γ activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR-γ). Acești receptori sunt factori de transcripție nucleară activați prin ligand care modulează expresia genelor și scad glicemia crescând în primul rând sensibilitatea la insulină în țesuturile periferice.

Tiazolidinedionele sunt aprobate în prezent numai pentru utilizarea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, deși au fost utilizate în studii experimentale în alte condiții asociate cu rezistența la insulină, cum ar fi PCOS [14]. S-a demonstrat că tiazolidindionele scad nivelurile de androgeni la femeile cu SOP [15]. Cel mai mare studiu randomizat controlat al glitazonelor în SOP a fost efectuat cu troglitazonă la 410 femei pe o perioadă de 44 de săptămâni. A demonstrat îmbunătățirea ovulației, ciclurilor menstruale, ratelor de sarcină, hirsutismului, nivelului de androgen și rezistenței la insulină, comparativ cu placebo [16]. Troglitazona poate inhiba direct steroidogeneza în ovar, poate îmbunătăți funcția endotelială [17] și poate reduce nivelul PAI-1.

Există mai puține studii privind utilizarea rosiglitazonei și pioglitazonei la pacienții cu SOP. Rosiglitazona îmbunătățește rezistența la ovulație și insulină în combinație cu o reducere a nivelului de androgeni [18,19]. Rezultate similare au fost obținute pentru pioglitazonă [20]. Cu toate acestea, limitările privind utilizarea tiazolidinedionelor la pacienții cu PCOS includ date insuficiente despre eficacitate, precum și despre siguranța pe termen lung și efectele secundare, inclusiv creșterea în greutate.

Contraceptive orale combinate (COC) sunt medicamente care conțin doze mici de estrogeni sintetici și progestativi. Au un efect inhibitor direct asupra eliberării hipotalamice a hormonului care eliberează gonadotropina (GnRH).

Deoarece PCOS este o afecțiune asociată cu excesul de androgeni, utilizarea COC care conține progestine cu activitate antiandrogenă este adecvată în aceste cazuri. În majoritatea studiilor, a fost utilizată combinația de etinilestradiol și acetat de ciproteronă [21,22]. Ciproteronul afectează hirsutismul și acneea [23,24] prin legarea competitivă la receptorul de androgen [25] și la o doză de 2 mg zilnic ameliorează în mod eficient simptomele adverse [26]. Într-un studiu, 34 de femei cu SOP au fost randomizate la tratament cu Diane 35 sau Metformin 2 x 850 mg pe zi [27]. Tratamentul cu Diane 35 a dus la o reducere mai pronunțată a nivelului de hirsutism și androgen în ser, comparativ cu metformina. Recurența menstruală a fost restabilită la toți cei tratați cu Diane 35, comparativ cu doar 50% dintre cei care au primit metformină. Nivelurile plasmatice ale apolipoproteinei A-1 și HDL-colesterolului cresc cu Diane 35 și nu se modifică cu metformina. Pe de altă parte, sensibilitatea la insulină este crescută odată cu metformina și nu se modifică cu Diane 35.

Combinația recent aprobată de etinil-estradiol și drozipirenonă poate fi, de asemenea, utilizată pentru tratarea SOP. Pe lângă activitatea antiandrogenică, drozipirenona are și proprietăți antimineralcorticoide, care pot contribui la o mai bună tolerabilitate a acesteia în comparație cu alte COC cu doze mici [28]. Un studiu pilot efectuat pe 15 femei cu SOP a demonstrat că administrarea de etinilestradiol (30 mcg) și drozipironă (3 mg) a dus la scăderea nivelului de androgeni pe o perioadă de 3 luni și la îmbunătățirea hirsutismului după 6 luni [29]. Un alt studiu efectuat la 17 pacienți a arătat un efect al acneei și hiperandrogenemiei fără efect asupra hirsutismului [30].
COC sunt medicamentul de alegere pentru ciclurile menstruale neregulate la pacienții cu SOP. În aceste cazuri, disfuncția menstruală se manifestă cel mai adesea ca oligo-amenoree, deși 15% -30% dintre femei pot avea un ciclu normal pe fondul oligo-ovulației [31]. COC restaurează sângerările ciclice și reduc hiperandrogenemia [32].

Antiandrogeni au un loc important în tratamentul afecțiunilor hiperandrogenemice, cum ar fi SOP. În multe cazuri, aceste medicamente sunt utilizate în combinație cu contraceptive orale pentru a obține un efect mai bun. Antiandrogenii includ agenți care inhibă 5α-reductaza (finasterida) sau interacționează cu receptorul androgen și blochează acțiunea biologică a androgenilor din țesuturile țintă (acetat de ciproteronă, spironolactonă și flutamidă).

Acetat de ciproteronă este unul dintre cei mai cunoscuți antiandrogeni steroizi și este un derivat al 17-hidroxiprogesteronei. Este un progestin puternic cu proprietăți antiandrogenice și activitate glucocorticoidă scăzută [33]. Eficacitatea ciproteronului în ceea ce privește hirsutismul a fost cel mai bine studiată, deși are și un efect benefic asupra acneei. Acetat de ciproteronă blochează acțiunea androgenilor prin legarea la receptorul de androgen. Această legare este de aproximativ 21% din afinitatea cu testosteronul. Astfel, receptorul androgen din unitatea pilo-sebacee este blocat. Pe de altă parte, ciproteronul reduce, de asemenea, nivelurile serice de testosteron și inhibă activitatea 5α-reductazei [34].

Spironolactona este un antagonist al aldosteronului care concurează cu receptorul androgen și exercită astfel un efect antiandrogen direct în unitatea pilo-sebacee [35]. În același timp, are efect asupra citocromului P450 și inhibă activitatea enzimelor steroidogene, ducând astfel la producția redusă de androgeni. Tratamentul cu spironolactonă a fost însoțit de o scădere a concentrațiilor serice de testosteron total și liber, fără o schimbare semnificativă în cea a LH, FSH, estradiol, progesteron, DHEAS și cortizol. Efectele hirsutismului, acneei și seboreei au fost observate la doze de aproximativ 50 mg/zi. Doza poate fi crescută treptat la pacienții care nu răspund la terapia inițială, doza zilnică recomandată fiind de 100-200 mg/zi în două doze divizate. Pentru a obține efectul optim, durata terapiei ar trebui să fie în medie 6-8 luni [36].

Alți antiandrogeni mai puțin utilizați sunt flutamida și finasterida. Ambele medicamente sunt eficiente în reducerea hirsutismului [37]. Finasterida este un inhibitor al 5α-reductazei utilizat pentru tratarea hipertrofiei benigne de prostată. Inhibă acțiunea androgenă prin reducerea producției de 5α-DHT, cel mai puternic ligand al receptorilor de androgeni [38]. Finasterida nu are niciun efect asupra nivelului de testosteron și gonadotropină. Deoarece inhibă 5α-reductaza de tip 2 și este implicată în hirsutism, finasterida de tip 1 are doar un efect inhibitor parțial. Cu toate acestea, într-un studiu controlat, 5 mg finasteridă pe zi s-a dovedit a fi la fel de eficientă ca 100 mg spironolactonă în reducerea părului nedorit [39]. Cea mai frecvent utilizată doză este de 5 mg, deși există dovezi că 7,5 mg este o doză mai eficientă și că 5 și 2,5 mg au o eficacitate similară. Nu s-au observat efecte secundare grave la utilizarea acestuia, dar, deoarece poate duce la pseudohermafroditism la fătul masculin, nu trebuie administrat în primul trimestru de sarcină [40] și se administrează de obicei în asociere cu contraceptive.

Citrat de clomifen este un mijloc larg utilizat de inducție a ovulației la pacienții cu SOP și cu ovulație absentă sau neregulată. Citratul de clomifen are atât proprietăți estrogenice, cât și antiestrogenice și, prin urmare, este considerat un modulator selectiv al receptorilor de estrogen. Acțiunea sa anti-estrogenică este asociată cu blocarea receptorilor de estrogen din hipotalamus, afectând astfel feedback-ul negativ și modificând rata pulsului GnRH, eliberarea de FSH din hipofiza anterioară și dezvoltarea ulterioară a foliculilor și a producției de estradiol. Majoritatea datelor sugerează mai degrabă un efect estrogenic decât anti-estrogenic al citratului de clomifen la nivelul hipofizei și ovarului. Indiferent de mecanismul de acțiune subiacent, clomifenul are ca rezultat o creștere> cu 50% a nivelurilor endogene de FSH [44]. Creșterea FSH este însoțită de o creștere similară a concentrațiilor de LH. Aceste concentrații crescute pot persista în timpul fazelor foliculare medii și târzii ale ciclului [45].

Pentru inducerea ovulației, citratul de clomifen se administrează în doze de 50-250 mg/zi timp de 5 zile, începând cu ziua 2-5 a sângerării spontane sau induse. Începe cu doza minimă (50 mg), care este crescută în trepte de 50 mg pentru fiecare ciclu ulterior până când se realizează un ciclu ovulator. Când se obține ovulația și nu există sarcină, stimularea se continuă cu aceeași doză. Scopul este de a realiza și menține ovulația cu o doză minimă eficientă, deoarece clomifenul acționează ca un antiestrogen în colul uterin și endometru. Se consideră că utilizarea dozelor peste 150 mg/zi nu prezintă avantaje speciale, deoarece nu crește semnificativ frecvența ovulației și a dezvoltării foliculare. Cu toate acestea, în absența ovulației, doza poate fi crescută la 250 mg în 5 zile. Doar aproximativ 25% dintre femeile care au rămas însărcinate după tratamentul cu citrat de clomifen au utilizat doze mari [46].

Pacienții care nu răspund la tratamentul cu clomifen sunt supraponderali, au rezistență mai pronunțată la insulină și hiperandrogenemie [47]. Prin urmare, principalii factori care prezic rezultatul tratamentului sunt greutatea corporală, hiperandrogenemia și vârsta [48]. Factorii suplimentari sunt volumul ovarian și starea menstruală [49]. Aproape 75% din sarcinile realizate cu clomifen apar în timpul primelor trei cicluri de tratament [50].

Unii autori susțin că adăugarea metforminei [51,52] nu îmbunătățește eficacitatea citratului de clomifen. Cu toate acestea, alte studii recente au arătat că incidența ovulației și a sarcinii cu metformină și clomifen este mai mare decât cu clomifen în monoterapie [53].

Rezistența la clomifen este o lipsă de răspuns la medicament la o doză de 150 mg pe zi sau lipsă de sarcină după șase cicluri ovulatorii. De obicei, următoarea etapă a tratamentului implică aplicarea hormoni gonadotropi (FSH). Utilizarea hormonilor gonadotropi pentru inducerea ovulației se bazează pe conceptul că inițierea și menținerea creșterii foliculare pot fi realizate printr-o creștere tranzitorie a nivelurilor de FSH peste un anumit prag pentru o perioadă suficient de lungă, astfel încât să genereze un număr limitat de foliculi în creștere. [54].

Examinarea cu ultrasunete a ovarelor se poate face la momentul inițial înainte de începerea fiecărui ciclu. Examinările cu ultrasunete seriale sunt cea mai bună metodă de monitorizare a creșterii și dezvoltării foliculare ca răspuns la stimularea gonadotropă. În special, determinarea numărului de foliculi mai mari de 10 mm poate fi utilă în evaluarea riscului de sarcină multiplă. Încetarea ciclului este recomandată în prezența a mai mult de trei foliculi mai mari de 16 mm [55]. În unele studii, marginea este de patru sau mai mulți foliculi peste 14 mm [56]. Alți autori recomandă criterii mai stricte - nu mai mult de doi foliculi mai mari de 14 mm [57] sau nu mai mult de trei foliculi mai mari de 10 mm [58]. Măsurarea nivelurilor plasmatice de estradiol poate fi utilizată și pentru a evalua necesitatea de a termina ciclul de stimulare cu gonadotropine din cauza răspunsului excesiv sau insuficient sau pentru a ajusta doza de gonadotropine. În 2006, Comitetul de practică ASRM a recomandat precauție atunci când s-a observat o creștere rapidă a estradiolului seric sau când concentrația sa a depășit 2500 pg/ml în timpul stimulării. Cu toate acestea, în alte studii [59] pragul de concentrație de estradiol a fost mult mai mic - 1000 pg/ml.

FIG. 1. Inducerea ovulației la pacienții cu PCOS [60]

Recent s-a sugerat că inhibitori ai aromatazei sunt o metodă inovatoare de inducție a ovulației care evită multe dintre efectele secundare ale citratului de clomifen [61]. Marele avantaj al inhibitorilor de aromatază este capacitatea lor de a conduce la dezvoltarea monofoliculară la pacienții cu infertilitate anovulatorie. Ele pot fi, de asemenea, utilizate în combinație cu FSH exogen pentru a îmbunătăți rezultatul tratamentului.