Studiul UKPDS * a arătat că, în momentul diagnosticării diabetului de tip 2 (DT2), pacienții cu această boală au redus funcția celulelor beta cu 40 până la 60%.

fiziopatologia

Nu se știe încă dacă acest lucru se datorează pierderii masei celulelor beta sau pur și simplu o chestiune a funcției secretoare generale scăzute a celulelor beta datorită epuizării lor. Rezultatul este că pacienții cu DT2 au un răspuns redus al secreției de insulină la stimulii de glucoză, astfel încât tratamentul lor trebuie să corecteze deficitul de insulină subiacent pentru a normaliza homeostazia glucozei.

Conform ghidurilor actuale pentru comportamentul terapeutic în DT2, medicii sunt încurajați să abordeze individual alegerea tratamentului farmacologic la fiecare pacient, în funcție de:

- fenotipul clinic (indiferent dacă pacientul are o rezistență crescută la insulină sau un defect secretor de insulină sau ambele) - persoanele obeze (mai ales visceral) au rezistență mai mare la insulină, în timp ce persoanele cu normalitate sau subponderale sunt mai predispuse să fie dominate de beta - secretorul celular defect, care este principala cauză a hiperglicemiei; în etapele anterioare ale homeostaziei afectate de glucoză, tulburarea cheie este rezistența la insulină, în etapele ulterioare - domină disfuncția celulelor beta, care continuă să scadă în timp

- alte caracteristici (vârsta biologică, vârsta DT2 - nou diagnosticată sau pe termen lung, prezența complicațiilor microvasculare și a bolilor cardiovasculare) - toate aceste caracteristici joacă un rol în a decide cât de stricte ar trebui să fie țintele de control glicemic într-un caz particular

Răspuns la prima întrebare: care este defectul principal la pacient în acest moment - rezistența la insulină sau disfuncția celulelor beta? Acest lucru este important pentru alegerea celor mai adecvați agenți antidiabetici - sensibilizatori la insulină (medicamente care reduc rezistența la insulină a ficatului și a mușchilor periferici), secretagogi de insulină (sulfoniluree - SUP sau meglitinide), terapia pe bază de incretină (DPP) .4 inhibitori, Agoniști ai receptorului GLP-1) sau insulină exogenă/analog de insulină sau terapie combinată pentru intensificarea tratamentului.

Algoritmul terapeutic treptat în 2015 pentru DT2 include:

- terapie inițială cu dietă, activitate fizică și metformină (medicament de primă alegere)

- adăugarea unui al doilea agent de scădere a glucozei (terapie duală) - alegerea între șase clase de medicamente, dintre care patru sunt orale (EMS a doua generație, tiazolidinedionă - în țara noastră pioglitazonă, inhibitor DPP-4 sau inhibitor SGLT2) și două sunt injectabile ( GLP-1 RA sau insulină bazală); intensificarea tratamentului (terapie orală triplă - o combinație de trei dintre agenții orali de mai sus sau adăugarea de insulină bazală, dacă nu este utilizată până acum); intensificarea suplimentară a terapiei prin injecție (adăugarea insulinei prandiale sau a GLP-1 RA dacă nu a fost utilizată anterior). La pacienții refractari, poate fi luată în considerare adăugarea unui tiazolidinedionă sau a unui inhibitor SGLT2.

În plus, este important să se evalueze severitatea hiperglicemiei actuale și dacă creșterea glicemiei apare numai după hrănire sau dacă este prezentă hiperglicemie în repaus alimentar.

Rezistența la insulină este principalul defect la pacienții cu obezitate viscerală în primele etape ale homeostaziei afectate de glucoză, chiar înainte de diagnosticarea DT2. Prin urmare, măsuri precum pierderea în greutate prin dietă și creșterea activității fizice sunt importante pentru a o corecta.

Cu toate acestea, pentru ca DT2 să apară, trebuie să existe o reducere cu 50% a funcției normale a celulelor beta - ceea ce înseamnă că celulele beta nu pot secreta suficientă insulină ca răspuns la stimulii glucozei, iar acest lucru duce la o creștere a glucozei postprandiale și la post mai târziu glucoză. Prin urmare, la un pacient cu hiperglicemie postprandială izolată, poate fi luată în considerare utilizarea unui inhibitor alfa-glucozidazei care încetinește descompunerea carbohidraților și absorbția glucozei în sânge.

Dacă se consideră că hiperglicemia postprandială se datorează în principal unui defect secretor de insulină, cea mai potrivită alegere poate fi un secretagog de insulină cu acțiune rapidă (meglitinidă) sau adăugarea de insulină prandială (un analog de insulină cu acțiune rapidă) în cazurile care primesc deja insulină bazală. .). Meglitinida are un avantaj față de SME la pacienții cu o dietă neregulată sau în cazurile care dezvoltă hiperglicemie postprandială tardivă atunci când iau EMS.

Răspuns la a doua întrebare: cât de strict ar trebui să fie controlul glicemic la pacientul specific cu DT2 sau care este cel mai optim nivel țintă de hemoglobină glicată (HbA1c)? În general, orientările moderne pentru comportamentul terapeutic recomandă ca nivelurile de HbA1c să fie atinse și menținute la pacienții cu DT2.

La un pacient tânăr cu un DT2 diagnosticat recent, fără complicații preexistente/boli cardiovasculare și speranță de viață lungă, poate fi adecvată o țintă mai strictă, cum ar fi HbA1c.

La un pacient adult cu DT2 de 10 ani și multe complicații/comorbidități, abordarea ar trebui să fie mai atentă, un nivel de HbA1c de 7,5-8,0% fiind o țintă mai adecvată. La un astfel de pacient, este mai important să se evite hipoglicemia, care este dăunătoare.

Cu alte cuvinte, riscul de hipoglicemie este unul dintre principalele bariere în calea obținerii unui control glicemic bun la orice pacient cu DT2 și este un motiv major pentru abținerea tratamentului cu insulină (secretoarele de insulină și insulina sunt asociate cu cel mai mare risc de hipoglicemie).

Intensificarea terapiei cu insulină (adăugarea insulinei prandiale sau trecerea la insulina premixată/bifazică) este asociată cu un risc mai mare de hipoglicemie decât regimurile bazate pe insulină.

Răspuns la a treia întrebare: este frica de hipoglicemie singurul motiv pentru care o proporție mare de pacienți cu DT2 menține un control glicemic persistent slab (niveluri de HbA1c> 8,5-9%)?

Este clar că fiecare pacient cu DT2 ar trebui mai întâi vizat pentru nivelurile de HbA1c, într-un caz poate fi de 6,5% (judecând dacă acest lucru nu este prea optimist) și în altul - 8% (pentru a nu expune acest pacient la o risc de hipoglicemie și chiar de deces - am învățat această lecție de la ACCORD *).

Pacienții se tem de hipoglicemie, creștere în greutate și regimuri de medicamente prea complicate. Aceștia sunt principalii factori pentru care rezistă încercărilor medicilor lor de a escalada în continuare terapia sau de a trece la terapia cu injecție.

Rezistența din partea medicilor se datorează în principal „inerției clinice”. Prin urmare, nu prescriu tratament cu insulină, chiar și la pacienții cu niveluri de HbA1c de 9-10%, care sunt indicative de hiperglicemie severă.

Răspuns la a patra întrebare: de ce analogii insulinei cu acțiune îndelungată sunt mai potriviți ca insulină bazală decât insulinele NPH umane?

Analogii de insulină cu acțiune îndelungată au un profil de acțiune mai previzibil și oferă o acoperire mai lungă și mai permanentă (aproape 24 de ore) a insulinei decât insulinele intermediare (NPH), ceea ce reduce riscul de hipoglicemie și permite injectarea lor zilnică unică.

Aceste proprietăți le fac o alegere mai bună pentru insulina bazală decât NPH, care au un vârf pronunțat de acțiune care duce la o incidență crescută a hipoglicemiei nocturne. În plus, NPH-urile sunt suspensii și trebuie agitate înainte de injectare, în timp ce analogii de insulină cu acțiune îndelungată sunt soluții clare. Resuspendarea insuficientă a insulinelor NPH modifică și mai mult și în mod imprevizibil profilul lor de acțiune.

Analogii cu acțiune îndelungată precum insulina detemir și insulina glargină facilitează inițierea terapiei cu insulină. În plus, au fost dezvoltați algoritmi simpli pentru a-și titra dozele de către pacienți înșiși. Acest lucru facilitează numirea terapiei cu insulină și intensificarea acesteia.

Răspuns la a cincea întrebare: Terapia cu insulină bazală pe termen mai lung duce la creșterea morbidității cardiovasculare (SS) la pacienții cu factori de risc SS suplimentari sau invers - poate oferi protecție SS suplimentară la un astfel de grup de pacienți?

Datele din studiul ORIGIN * au arătat că administrarea analogului insulinei bazale glargine la pacienții cu pre-diabet (tulburări de glucoză în repaus alimentar, tulburări de toleranță la glucoză) sau DT2 timpuriu și cu factori de risc SS suplimentari are un efect neutru asupra obiectivelor SS comparativ cu standardul pentru controlul glicemic pe o perioadă de mai mult de șase ani de urmărire.

În ciuda diferențelor în gradul de control glicemic, analiza datelor nu a relevat diferențe între cele două grupuri de participanți în ceea ce privește frecvența evenimentelor SS (atac de cord non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal) sau a mortalității cauzate de SS ( obiective primare) sau în frecvența spitalizărilor din cauza insuficienței cardiace și a necesității revascularizării arterelor coronare, carotide sau periferice.

Principalele constatări ale acestui studiu sunt că terapia cu insulină exogenă pentru mai mult de șase ani nu crește riscul apariției evenimentelor aterosclerotice la persoanele cu homeostazie afectată de glucoză și nu are niciun efect advers asupra obiectivelor grave și importante, cum ar fi morbiditatea și mortalitatea SS (profil de siguranță bun) ). În acest caz). Insulina glargină a fost asociată cu o ușoară creștere a greutății (1,6 kg) și o incidență semnificativ mai mare a hipoglicemiei comparativ cu grupul placebo.

Preocuparea că insulina, în special la doze mai mari, poate acționa ca un factor de creștere și, prin urmare, poate promova dezvoltarea aterosclerozei este exclusă de studiul ORIGIN.

Tratamentul cu insulină nu reduce incidența evenimentelor CC în comparație cu placebo, ceea ce nu este un rezultat surprinzător, deoarece este nerealist să ne așteptăm ca o boală aterosclerotică să poată reapărea cu o astfel de terapie. În acest scop, există și alte medicamente pentru profilaxia CC secundară, cum ar fi: inhibitori ai ECA, beta-blocante, statine, acid acetil salicilic.

Răspuns la a șasea întrebare: Există un avantaj în terapia analogică a insulinei bazale față de cea a unui inhibitor DPP-4 atunci când aceste două tipuri de agenți care scad glucoza sunt utilizați în combinație cu metformina (terapia duală) la pacienții la care metformina singură nu poate fi administrată folosit? pentru a menține controlul glicemic?

Inhibitorii DPP-4 sunt administrați pe cale orală și, prin urmare, pot fi preferați de majoritatea pacienților cu DT2 în locul administrării insulinei bazale - mai ales atunci când se utilizează un inhibitor DPP-4 o dată pe zi.

Rezultatele studiului EASIE au arătat că adăugarea de insulină glargină bazală o dată pe zi a asigurat un control glicemic mai bun și pe termen lung la pacienții cu DT2 care până acum primiseră monoterapie cu metformină în monoterapie decât adăugarea de sitagliptin o dată pe zi (HbA1c -1,7% vs. - 1,1%, p

Pe o perioadă de comparație de 6 luni, semnificativ mai mulți pacienți din grupul glargin au atins nivelurile țintă de HbA1c.

Incidența hipoglicemiei simptomatice a fost mai mare în terapia cu glargină (4,21 față de 0,50 episoade/pacient/an; p

DT2 este o boală progresivă. Aceasta înseamnă că este inițial o tulburare ușoară care poate fi controlată prin monoterapie, dar continuă să se înrăutățească treptat și, în cele din urmă, are nevoie de terapie cu insulină și chiar de intensificarea ulterioară a acesteia (insulină bazală + insulină prandială/comutare) .insulinei bifazice). Alternativ, GLP-1 RA poate fi adăugat pacienților tratați cu insulină bazală dacă GLP-1 RA nu a fost utilizat anterior într-o etapă anterioară a algoritmului terapeutic.

GLP-1 RA ajută la îmbunătățirea controlului glicemic fără a crește riscul de hipoglicemie, conducând în același timp la pierderea în greutate. În acest sens, ele pot contracara efectele secundare ale insulinei pentru a se îngrășa. În plus, controlul glicemic îmbunătățit și greutatea au fost asociate cu scăderea necesităților de insulină. Combinația de analog de insulină bazală și GLP-1 RA obține un efect sinergic bun, ceea ce duce la rezultate finale îmbunătățite.

RA GLP-1 cu acțiune scurtă/prandială (cum ar fi exenatidă de două ori pe zi sau lixisenatidă o dată pe zi) administrată în asociere cu insulină bazală poate îmbunătăți hiperglicemia postprandială, în timp ce insulina bazală are un efect asupra glucozei nocturne și a jeunului.

Acest sinergism poate duce la o reducere a necesităților de insulină bazală, un risc redus de hipoglicemie și o creștere mai mică în greutate.

* Acronime ale studiilor clinice:

UKPDS - Regatul Unit Studiu prospectiv de diabet

ACCORD - Acțiune pentru controlul riscului cardiovascular în diabet

SOLVE - Studiu Levemir o dată pe zi

ORIGINE - Reducerea rezultatelor cu o intervenție inițială Glargine

EASIE - Evaluarea insulinei glargină versus sitagliptina la pacienții InsulinNaive