Prof. I. Daskalova, MD, Dr. Ts. Totomirova
Clinica de endocrinologie și boli metabolice, Academia Medicală Militară - Sofia

acestora

În prezent, există o creștere semnificativă a incidenței obezității și a excesului de greutate - fapt care nu poate fi explicat pe deplin prin schimbări în obiceiurile alimentare ale populației sau prin reducerea cheltuielilor de energie pe fondul activității fizice limitate.

Cercetările din acest domeniu din ultimii ani s-au concentrat asupra microflorei intestinale (microbiota), luându-l ca un factor de mediu suplimentar care afectează recuperarea energiei din aportul de alimente, reglează metabolismul periferic și duce astfel la creșterea în greutate [1]. Modelele animale de obezitate demonstrează că modificările microbiotei sunt asociate cu dezvoltarea obezității, a rezistenței la insulină și a diabetului în gazdă prin mai multe mecanisme:

  • Creșterea aportului de energie din alimente.
  • Modificarea metabolismului acizilor grași.
  • Depunerea lor în țesutul adipos și ficat.
  • Reglarea secreției de peptide YY și GLP-1.
  • Activarea axei 4 a receptorilor asemănători cu lipopolizaharidele.
  • Modularea integrității barierei intestinale de către GLP-2.

Pentru prima dată Gordon și colab. inițiați studiul microflorei intestinale ca factor de mediu care influențează acumularea țesutului adipos și dezvoltarea obezității [2]. Ei au demonstrat experimental că șoarecii fără germeni (crescuți în absența microorganismelor) aveau cu 40% mai puțină grăsime corporală totală decât șoarecii crescuți în mod convențional, chiar și atunci când aportul lor caloric era cu 29% mai mare comparativ cu animalele păstrate în mod convențional.

Tractul gastrointestinal uman conține o cantitate semnificativă de microorganisme, dintre care bacteriile sunt cele mai numeroase și diverse. Genomul microbiomului (numit și microbiom) este de aproape 100 de ori mai mare decât genomul uman [3]. În acest fel, microbiota intestinală poate fi considerată ca un organ exteriorizat, important pentru metabolismul general și pentru conversia alimentelor în nutrienți și energie. Numărul de microorganisme depășește 10 bacterii și este dominat de microflora anaerobă și conține 500-1.000 de specii diferite [14]. 99% din microorganismele care locuiesc aparțin a 40 de specii. Densitatea bacteriană se modifică progresiv de-a lungul intestinului subțire de la aproximativ 10 în jejun la 10 unități formatoare de colonii pe gram de conținut luminal la capătul ileal, cu o predominanță a aerobilor Gram negativi și unii anaerobi obligați [4,7]. Într-o coloană, numărul bacterian ajunge la 10 unități care formează colonii pe gram, cu predominanță de anaerobi [12]. S-a constatat că 60% din masa fecală este formată din bacterii [4] .

Trei ordine diferite de bacterii domină conținutul gastrointestinal - Firmicute (Gram-pozitive), Bacteroidete (Gram-negative), Actinobacterii (Gram-pozitive). Firmicutele sunt cea mai diversă clasă bacteriană și conțin peste 200 de specii, inclusiv - Lactobacillus, Mycoplasma, Bacillus și Clostridium.

Bacteroidetes și Actinobacteria sunt mai puțin diverse în specii.

În timpul dezvoltării fetale, tractul gastro-intestinal al fătului este steril și colonizează cu microbi pe măsură ce trece prin canalul de naștere. Imediat după naștere, copilul este expus la mai multe surse de bacterii din mediu - piele, gură, lapte matern. Aceste microorganisme inițiale se schimbă dinamic în primele luni de viață. Microflora intestinală este modulată în primii 1-2 ani și acest lucru coincide cu trecerea de la consumul de lapte bogat în grăsimi la o dietă densă bogată în carbohidrați. Până la vârsta de 4 ani, microflora intestinală este complet dezvoltată și rămâne relativ constantă în viața individului. Raportul final al speciilor este influențat de genotipul gazdei (corpul uman), fiziologia acesteia și mulți alți factori de mediu [5,6] .

Microbiota stabilită depinde de metoda nașterii, de tipul de hrănire al bebelușului, de spitalizări, de prematuritate, de utilizarea antibioticelor. În timpul nașterii naturale, copiii sunt rapid colonizați de microbi din canalul de naștere, în timp ce cei născuți prin cezariană sunt colonizați de microbi din mediul înconjurător, de la mamă, din aer, transmise de personal. Drept urmare, copiii născuți prin cezariană au mai puține Bifidobacterii intestinale și Bacteroidete (două specii considerate protectoare împotriva obezității) și sunt mai des colonizați de Clostridium difficile decât sugarii născuți în mod natural. [7]. Sugarii hrăniți cu alimente artificiale sunt mai des colonizați de Enterobacteriaceae, C. difficile, Bacteroides și Streptococcus decât sugarii care sunt preponderent colonizați de Staphylococcus, Streptococcus, Lactobacillus și Bifidobacterium.

Factorii genetici au un impact semnificativ asupra raportului dintre specii. Microbiota gemenilor monogeni care trăiesc separat prezintă o asemănare mai semnificativă în comparație cu non-rudele. În același timp, mediul este relativ mai puțin important - de exemplu, soții nu prezintă o asemănare semnificativ mai semnificativă a bacteriilor decât non-rudele, indiferent că trăiesc într-un mediu similar și cu obiceiuri alimentare similare [5]. .

Studiile efectuate la șoareci au arătat că microbiota afectează direct gazda pentru a crește producția de triacilglicerol hepatic și glucoză. Microflora intestinală suprimă expresia factorului adipos indus de repaus alimentar (FIAF), iar prin suprimarea acestui inhibitor de lipoproteină lipază (LPL) crește activitatea lipoproteinei lipazei. Această creștere duce la absorbția mai multor acizi grași și acumularea de triacilglicerol în celulele adipoase [7]. .

O altă modalitate de a influența acumularea de energie a gazdei este fermentarea bacteriană a carbohidraților complecși de la alimente la monozaharide și acizi grași cu lanț scurt. Acești acizi grași cu lanț scurt se leagă de receptorul cuplat cu proteina G 4 (GPR41), care este exprimat de celulele enteroendocrine din intestin. Activarea GPR41 mediază producerea peptitei YY (PYY) - un hormon al celulelor enteroendocrine care inhibă în mod normal motilitatea intestinală, crește timpul de tranzit intestinal și reduce extracția de energie din dietă și astfel afectează utilizarea periferică a glucozei [8]. .

Acum se arată că conținutul intestinal se poate schimba odată cu creșterea în greutate. S-a constatat că persoanele obeze au mai puține bacteroidete și mai multe fermicute decât cele slabe și, cu o dietă cu conținut scăzut de calorii, cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut scăzut de grăsimi, cresc bacteriile și scad fermicutele. Aceste date determină relația dintre obezitate și diversitatea microflorei intestinale. Creșterea Bacteroidetelor este însoțită de o scădere semnificativă a greutății corporale, dar nu și de aportul caloric total, ceea ce indică o interacțiune între dietă, microflora intestinală și metabolismul gazdei [9]. .

Atât obezitatea, cât și diabetul sunt caracterizate de inflamații de grad scăzut, de origine necunoscută. În studiile in vitro și la modelele animale, creșterea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNFα, duce la rezistența la insulină a țesutului [10]. .

Studii recente au arătat că bacteriile intestinale pot iniția inflamații în obezitate și rezistență la insulină prin activarea lipopolizaharidelor (LPS), care se formează continuu în intestin prin liza bacteriilor Gram-negative. Lipopolizaharidele declanșează procese inflamatorii prin legarea la receptorul CD14 de tip toll-like (TLR-4), un complex receptor de pe suprafața celulelor imune naturale.

Cani și colab. demonstrează modul în care lipopolizaharidele bacteriene acționează ca un factor legat de microbiotă care potențează secreția citokinelor proinflamatorii [11]. Rolul lipopolizaharidelor în declanșarea inflamației sistemice a fost demonstrat și în controalele umane sănătoase. Anderson și colab. a constatat că un grad similar de endotoxinemie a crescut concentrațiile de TNFα și IL-6 și a promovat rezistența la insulină și că o dietă bogată în grăsimi, bogată în carbohidrați a indus o creștere semnificativă a lipopolizaharidelor plasmatice postprandiale [12]. .

Diferenți nutrienți au abilități diferite de a induce un răspuns endotoxemic și inflamator, cu grăsimi, eventual fructoză, având cel mai mare potențial în acest sens. Creșterea endotoxinelor plasmatice poate rezulta dintr-o creștere a producției de lipopolizaharide din microbiotă sau din absorbția crescută a lipopolizaharidelor intestinale. Se știe puțin despre mecanismele care guvernează absorbția lipopolizaharidelor. Ghoshal și colab. arată că endotoxinemia este secretată activ în sânge împreună cu formarea și secreția de chilomicroni în modele animale și enterocite de cultură și că nu este translocată pur și simplu ca urmare a întreruperii barierei intestinale și că blocarea secreției de chilomicron blochează și secreția de lipopolizaharide [13] ] .

Un alt posibil mecanism care leagă microbiota și inflamația cronică poate fi biodisponibilitatea butiratului și constatarea că persoanele obeze sunt caracterizate de niveluri reduse de butirat plasmatic. Pe lângă proprietățile cunoscute ale butiratului, ca sursă naturală de energie pentru celulele epiteliale ale colonului, are și capacități antiinflamatorii. Dietele care conțin cantități mari de carbohidrați nedigerabili stimulează creșterea anumitor bacterii producătoare de butirat și, prin urmare, duc la creșterea nivelului plasmatic de butirat.

Microbiota intestinală afectează metabolismul gazdei și starea inflamatorie prin modularea acumulării de acizi grași. Lactobacillus și Bifidobacteria pot sintetiza din acidul linolenic liber un izomer bioactiv al acidului linolenic conjugat, care are acțiune antidiabetică, antiaterosclerotică, imunomodulatoare și anti-obezitate. Microbiota intestinală sintetizează o cantitate mare de glucoză hidrolaze, care descompun polizaharidele vegetale complexe în monozaharide și acizi grași cu lanț scurt, în principal acetat, propionat și butirat. Aceștia reprezintă o sursă importantă pentru lipogeneza de novo, acești acizi grași fără lanț scurt sunt liganzi pentru receptorul GPR41 și GPR43 cuplat cu proteina G. Această legare stimulează formarea peptidei YY, care inhibă motilitatea intestinală și reduce timpul tranzitoriu intestinal, modificând astfel absorbția nutrienților.

Intestinele intră în contact cu părți ale hipotalamusului care controlează echilibrul energetic prin conexiuni neuronale și endocrine. Hormonii intestinali sunt produși de celule enteroendocrine specializate, reprezentând aproximativ 1% din mucoasa intestinală.

Incretinele sunt hormoni intestinali care potențează secreția de insulină indusă de glucoză. Cele două incretine principale sunt peptida inhibitoare gastrică (GIP) și peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1). GIP este secretat de celulele K din intestinul subțire superior (duoden și jejun proximal) ca răspuns la aportul oral de carbohidrați și lipide. GLP-1 este produs în principal de celulele L mucoase situate în intestinul distal (ileon și colon), dar și de celulele α pancreatice, precum și de neuroni în unele părți ale creierului. Secreția GLP-1 este redusă atât în ​​diabetul zaharat de tip 2, cât și la persoanele obeze comparativ cu controalele sănătoase slabe. Este, de asemenea, posibil ca diferite rapoarte de specii în microbiota intestinală să contribuie la reducerea secreției de GLP-1.

GLP-1 este secretat bifazic cu o creștere rapidă inițială, care apare după 15-30 minute de aport alimentar - acest vârf rapid apare înainte ca nutrienții să ajungă la ileon, ceea ce confirmă faptul că nu numai stimularea directă a celulelor L este responsabilă de secreția GLP-1 . Există peptide și neurotransmițători suplimentari care potențează secreția GLP-1. GIP este eliberat atunci când substanțele nutritive intră în intestinul superior și s-a demonstrat că stimulează primul vârf al secreției de GLP-1. Sistemul nervos autonom are probabil același efect.

Al doilea vârf al secreției GLP-1 este considerat a fi rezultatul unei interacțiuni directe între nutrienți și celulele L. Astfel, diferite raporturi de nutrienți duc la eliberarea diferitelor peptide, cu glucoză și grăsimi care stimulează secreția GLP-1 și proteinele care nu modifică eliberarea GLP-1.

Modificarea peptidelor intestinale este unul dintre mecanismele posibile prin care modularea microflorei intestinale printr-un regim alimentar specific poate duce la o îmbunătățire a controlului metabolic. De exemplu, hrănirea șobolanilor cu fibre prebiotice (oligofructoză) a dus la o creștere a concentrației jejunale de GIP și a GLP-1 cecal. Prebioticele care conțin oligozaharide cu lanț scurt au redus aportul de alimente, acumularea de țesut adipos și steatoza hepatică atât la șobolanii normali, cât și la cei obezi.

Operația de bypass gastric are ca rezultat un control glicemic îmbunătățit și o reducere a greutății. Unele dintre efectele pozitive se datorează modificărilor hormonilor intestinali. Mai multe studii au arătat o creștere a nivelului plasmatic al agonistului PYY și/sau GLP-1 în primele zile după operație [14]. Motivul principal al modificărilor peptidelor intestinale este modificarea anatomiei intestinale. De exemplu, după operație, nutrienții ajung mult mai repede în partea distală a intestinului subțire, accelerând eliberarea GLP-1 și îmbunătățind astfel metabolismul glucozei. Modificările raporturilor microbiene după intervenția chirurgicală pot contribui, de asemenea, la eliberarea crescută a hormonilor intestinali.

S-a constatat că un curs de cinci zile de antibiotice orale modifică conținutul intestinal uman timp de 4 săptămâni înainte ca raportul inițial de microorganisme să fie restabilit, iar pentru unele specii durează până la 6 luni. Utilizarea antibioticelor pentru modificarea microbiotei intestinale la șoarecii obezi genetic duce la reducerea greutății, glicemie la post îmbunătățită și toleranță la glucoză, sugerând că microbiota intestinală poate fi o țintă pentru tratamentul bolilor metabolice [15]. Microbiota intestinală este în prezent afectată de aportul de probiotice (bacterii vii care se administrează pe cale orală și permit colonizarea colonului) și prebiotice (oligozaharide nedigerabile, precum insulina sau oligofructoza, care sunt fermentate de microbiota colonului și stimulează creșterea. Și Lactobacillus ). Utilizarea lor potențială poate fi importantă în reglementarea și tratamentul obezității și a complicațiilor asociate.