Conf. Dr. Vladimir Hristov 1, dr. Antoaneta Gateva 2

inițiativa

În ciuda standardelor actuale de tratament care vizează atingerea valorilor țintă pentru LDL-colesterol, tensiune arterială și glicemie, pacienții cu dislipidemie rămân cu un risc rezidual ridicat de evenimente vasculare. Dislipidemia aterogenă și, în special, nivelul crescut al trigliceridelor și scăderea colesterolului HDL, adesea în combinație cu apolipoproteina B crescută și colesterolul non-HDL, este foarte frecventă la pacienții cu boli cardiovasculare severe, diabet de tip 2, obezitate sau meta-sindrom. Și este asociat cu risc rezidual micro- și macrovascular. Inițiativa de reducere a riscului rezidual (R 3 I) a fost creată pentru a aborda această problemă importantă.

Scopul inițiativei de reducere a riscului rezidual - R 3 I (Inițiativa de reducere a riscului rezidual) este de a evidenția rolul important al dislipidemiei aterogene în ceea ce privește riscul rezidual, precum și de a recomanda strategii terapeutice adecvate pentru reducerea acestuia.

Definiția oficială a riscului vascular rezidual, aprobată de Comitetul Internațional al R3I, este: „Riscul semnificativ rezidual de accidente macrovasculare și complicații microvasculare care persistă la majoritatea pacienților, în ciuda standardelor medicale actuale, inclusiv atingerea obiectivelor de control al colesterolului LDL și terapie intensivă zahăr din sânge. "

În prezent, standardele pentru prevenirea bolilor cardiovasculare subliniază importanța intervenției multifactoriale pentru a atinge valorile țintă pentru LDL-colesterol, tensiunea arterială și controlul glicemic. Diabetul de tip 2 în sine este, de asemenea, asociat cu un risc cardiovascular crescut. Cu toate acestea, după cum arată studiul STENO-2, această intervenție multifactorială nu este suficientă pentru a preveni dezvoltarea și progresia complicațiilor microvasculare la aproape jumătate dintre pacienții cu diabet de tip 2.

Deși utilizarea statinelor stă la baza tratamentului dislipidemiei, riscul cardiovascular persistă în ciuda reducerii eficiente a colesterolului LDL. Reducerea suplimentară cu dozele maxime de statină nu elimină acest risc rezidual.

În ciuda eficacității standardelor medicale actuale,
inclusiv realizarea obiectivelor LDL-colesterol,
pacienții rămân cu risc crescut de:

Evenimente MACROvasculare
• Infarct miocardic
• Accident vascular cerebral

Complicații MICROvasculare ale diabetului
• Retinopatie
• Nefropatie
• Neuropatie


Controlul glicemic intens nu reduce în continuare evenimentele cardiovasculare la pacienții cu diabet de tip 2. Dovezi în acest sens sunt datele din mai multe studii ample. ACCORD a demonstrat creșterea mortalității cu 22% (P = 0,04) după o urmărire mediană de 3,5 ani în grupul de control intensiv.

AVANS indică faptul că nu duce la beneficii suplimentare în comparație cu tratamentul convențional pentru evenimente macrovasculare, deces din cauze cardiovasculare sau deces din orice cauză. Cu toate acestea, mortalitatea crescută cu ACCORD nu a fost observată în ADVANCE. Rezultatele VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) sunt că, deși controlul glicemic intensiv prezintă unele beneficii, acestea nu ating o semnificație statistică pentru obiectivele primare, care sunt o combinație de evenimente cardiovasculare.

Același lucru se poate spune și pentru controlul intensiv al tensiunii arteriale. În UKPDS, reducerea tensiunii arteriale (2,26 mmol/l.

În timp ce colesterolul LDL este adesea normal sau moderat crescut la pacienții cu diabet și/sau sindrom metabolic, concentrațiile de apoB pot fi semnificativ crescute. Acesta reflectă conținutul total de particule aterogene [VLDL-, IDL-, LDL-colesterol și lipoproteină (a)], deoarece toate conțin apoB. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că nivelurile de apoB sunt un predictor mai bun al riscului de a dezvolta boli coronariene decât colesterolul LDL.

Apolipoproteina C-III (apo C-III), care este o componentă a unora dintre particulele VLDL și LDL bogate în trigliceride, s-a dovedit a fi un predictor puternic independent al bolilor cardiovasculare. Nivelurile plasmatice de apo C-III sunt crescute la pacienții cu dislipidemie aterogenă, hipertrigliceridemie, sindrom metabolic, rezistență la insulină și diabet zaharat de tip 2. Poate avea un rol fiziopatologic specific la pacienții cu diabet zaharat, deoarece este legat de disfuncția celulelor beta. Și complicații microvasculare prin activarea directă a mecanismelor pro-inflamatorii și aterogene în celulele endoteliale vasculare și monocite.

Alte apolipoproteine ​​din compoziția VLDL și LDL sunt, de asemenea, legate de riscul cardiovascular, deși dovezile în acest sens sunt relativ mai mici decât pentru apo C-III. Apo A-I și A-II, componenta principală apolipoproteică a HDL-colesterolului, sunt asociate cu potențiale efecte ateroprotectoare și cu morbiditate cardiovasculară redusă.

Dislipidemia este, de asemenea, legată de patogeneza complicațiilor microvasculare diabetice. Colesterolul total și LDL crescut și trigliceridele joacă un rol patogenetic în dezvoltarea exsudaților solizi în retină și maculopatie diabetică, iar trigliceridele ridicate sunt asociate cu un risc crescut de retinopatie proliferativă diabetică. Trigliceridele crescute și particulele VLDL bogate în trigliceride sunt asociate cu progresia albuminuriei, care este un marker al nefropatiei. Alte dovezi sugerează că colesterolul HDL mai mare poate juca un rol protector împotriva nefropatiei. Nu în ultimul rând, dislipidemia cu trigliceride crescute, colesterolul total și LDL și HDL scăzut sunt, de asemenea, asociate cu dezvoltarea neuropatiei diabetice.

Dislipidemia aterogenă este asociată cu o afecțiune proinflamatorie care contribuie la riscul vascular rezidual. Studiile experimentale au arătat că particulele VLDL bogate în trigliceride activează factorul nuclear kappa B (NF-κB), care este implicat într-o gamă largă de gene proinflamatorii, ducând astfel la disfuncții endoteliale și stres oxidativ. ApoC III are, de asemenea, efecte adverse directe asupra endoteliului vascular și monocitelor prin stimularea sintezei de citokine pro-inflamatorii și pro-aterogene. Particulele VLDL și LDL la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sau sindrom metabolic au o susceptibilitate crescută la lipoliză din fosfolipaza A2 circulantă și subendotelială, ceea ce duce la o creștere a acizilor grași neesterificați și a lizofosfatidilcolinei în lipoproteine ​​și astfel contribuie la starea profilactică. Nivelurile crescute de markeri ai inflamației cronice de nivel scăzut (de exemplu, hs CRP) și citokinele inflamatorii sunt implicate în manifestarea modificărilor calitative ale HDL și în suprimarea funcțiilor sale ateroprotectoare, inclusiv protecția LDL împotriva modificărilor oxidative.

Trigliceridele crescute sunt asociate cu activarea cascadei de coagulare și suprimarea fibrinolizei. În faza postprandială, lipoproteinele bogate în trigliceride activează factorul VII, care este un factor de risc pentru bolile coronariene. În plus, activitatea PAI-1 (inhibitor al activatorului plasminogen-1), care este asociată cu riscul de a dezvolta infarct miocardic, arată o corelație pozitivă cu nivelurile de VLDL bogat în trigliceride. Studiile experimentale arată că VLDL-urile cresc producția și secreția PAI-1 prin stimularea exprimării și sintezei genei PAI-1 în vasele de sânge.

Luate împreună, aceste date subliniază necesitatea de a lua în considerare importanța dislipidemiei aterogene pentru riscul vascular rezidual, precum și căutarea unor mijloace eficiente pentru a aborda această afecțiune.

Schimbarea stilului de viață este un pas important în reducerea riscului vascular rezidual la pacienții cu dislipidemie. O dietă sănătoasă afectează hipertensiunea și dislipidemia chiar și la pacienții obezi care nu au slăbit. Acizii grași Omega-6 și Omega-3 îmbunătățesc factorii de risc cardiovascular și reduc evenimentele cardiovasculare în studiile controlate randomizate. Studiile epidemiologice indică faptul că activitatea fizică poate reduce riscul bolilor cardiovasculare și al diabetului de tip 2 cu până la 50%. La pacienții cu diabet, activitatea fizică crescută este puternic asociată cu mortalitatea. Activitatea fizică regulată îmbunătățește sensibilitatea la insulină și controlul glicemic și are o serie de efecte pozitive asupra profilului lipoproteinelor, inclusiv HDL, raportul colesterol total/HDL și trigliceride, chiar și în absența reducerii greutății. Un studiu amplu (42.847 de bărbați cu vârste cuprinse între 40-75 de ani fără boli cardiovasculare precoce) a arătat că 68% din evenimentele coronariene ar fi prevenite cu un stil de viață cu risc scăzut.

Terapia cu statine nu abordează în mod adecvat riscul vascular datorat trigliceridelor crescute și HDL-C scăzut. Trigliceridele crescute sunt o constatare frecventă, afectând aproape 50% din populația adultă cu boli cardiovasculare anterioare. În Statele Unite, aproximativ două treimi dintre pacienții tratați cu statină cu boală coronariană (sau risc echivalent de boală coronariană) și colesterol LDL controlat au colesterol HDL scăzut, iar această tendință persistă în ciuda atingerii obiectivelor agresive pentru colesterolul LDL colesterol. Atunci când se compară datele din NHANES II (1976-1980) cu cele din NHANES 1999-2003, se dovedește că frecvența nivelurilor anormale de LDL-colesterol a scăzut cu 7,2%. În timp ce incidența trigliceridelor anormale și a colesterolului HDL în combinație se dublează, incidența trigliceridelor anormale se triplează.

În timp ce statinele sunt cu siguranță eficiente în scăderea colesterolului non-HDL și apo B, proprietățile lor de a crește HDL și de a reduce trigliceridele sunt mai puțin pronunțate și depind de doza administrată și de tipul de dislipidemie. O reducere suplimentară a colesterolului LDL poate fi realizată cu inhibitori ai resorbției colesterolului, cum ar fi ezetimibul sau reabsorbția acidului biliar. Datele epidemiologice indică necesitatea de a trata trigliceridele crescute persistent și colesterolul HDL scăzut la pacienții tratați cu statină. Adăugarea de fibrați, niacină sau acizi grași omega-3 în combinație cu modificările stilului de viață poate ajuta la atingerea obiectivelor de colesterol non-HDL la acești pacienți.

Fibrații (agoniști PPAR-alfa) vizează toți parametrii lipidici. Acestea scad trigliceridele cu 30-50%, cresc HDL-colesterolul cu 5-15% și scad ApoCIII cu 17-35% și LDL-colesterolul cu 17-22% (monoterapie) la 31% (cu statină). Acidul nicotinic afectează și profilul lipidic - crește HDL-C cu 20-25%, scade trigliceridele cu 15-25%, scade LDL cu 10-15%. Acizii grași omega-3 reduc riscul macrovascular, după cum arată studiile prospective ample.

Adăugarea acizilor grași omega-3 ca parte a dietei mediteraneene sau la o doză de 1 g/zi are efecte pozitive asupra rezultatelor clinice, inclusiv evenimente cardiovasculare majore și moarte subită cardiacă. Beneficiile prognostice asupra mortalității și spitalizării cardiovasculare au fost demonstrate la pacienții cu insuficiență cardiacă care sunt probabil asociați cu efecte asupra ritmului cardiac, mai degrabă decât cu reducerea lipidelor sau a tensiunii arteriale. În plus, acizii grași omega-3 scad trigliceridele și acest efect este observat și atunci când este adăugat la terapia cu statine.

Studiile în curs privind utilizarea terapiei combinate vor oferi informații importante. ACCORD (Acțiune pentru controlul riscului cardiovascular în diabet) evaluează combinația de simvastatină și fenofibrat în ceea ce privește reducerea mortalității și morbidității cardiovasculare și tolerabilitatea acesteia la 5.500 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și un risc ridicat de boli cardiovasculare. AIM-HIGH (Intervenție cu aterotromboză în sindromul metabolic cu HDL scăzut/trigliceride ridicate și impact asupra rezultatelor sănătății globale) a comparat niacina cu eliberare prelungită în combinație cu simvastatină cu monoterapie cu simvastatină la 3.300 de pacienți cu boli vasculare dovedite și dislipidemie aterogenă. Rezultatele sunt așteptate în 2011. HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2 - Tratamentul HDL pentru reducerea incidenței evenimentelor vasculare) a studiat efectul unei combinații de niacină/laropiprant cu placebo la aproximativ 25.000 de pacienți cu antecedente de IM, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică.boli și niveluri LDL optimizate cu terapia cu statine (simvastatină sau ezetimib/simvastatină). Rezultatele sunt așteptate în 2013.

În legătură cu tot ce s-a spus până acum, recomandările mai multor organizații internaționale apreciază din ce în ce mai mult importanța influențării dislipidemiei aterogene:

În concluzie, în ciuda eficacității standardelor actuale de tratament, inclusiv realizarea obiectivelor LDL-colesterol, pacienții rămân cu un risc vascular rezidual ridicat de evenimente cardiovasculare semnificative și complicații microvasculare semnificative. Riscul rezidual macrovascular este prezent atât la diabetici, cât și la cei non-diabetici, dar diabeticii sunt în mod special expuși riscului. Dislipidemia aterogenă este un factor important pentru riscul rezidual macro- și microvascular. Terapia cu statine nu poate aborda în mod adecvat riscul vascular asociat cu creșterea trigliceridelor și scăderea colesterolului HDL, în special la pacienții cu sindrom metabolic și diabet. Modificările stilului de viață sau adăugarea de fibrat, acid nicotinic sau acizi grași omega-3 la terapia cu statine îmbunătățesc parametrii lipidici neafectați până acum. Recomandările recente americane și europene apreciază din ce în ce mai mult importanța abordării dislipidemiei aterogene. Studiile actuale vor oferi informații valoroase cu privire la utilizarea terapiei combinate de modificare a lipidelor.