Epigenetica: Revoluția Evolutivă

Copii în Amsterdam în timpul foametei de iarnă olandeze, 1944–1945
Foto: Cas Oorthuys/Nederlands Fotomuseum

epigenetica

La sfârșitul secolului al XVIII-lea, naturalistul francez Jean-Baptiste Lamarck a observat că viața pe Pământ a evoluat pe perioade lungi de timp și a atins o varietate uimitoare de organisme. El încearcă să explice cum organismele au devenit mai complexe pe parcursul dezvoltării lor. Organismele vii nu au evoluat doar, susține Lamarck; au făcut-o foarte încet, „încetul cu încetul, consecvent”. În teoria lui Lamarck, organismele au devenit mai diverse pe măsură ce fiecare ființă s-a străduit pentru propria „perfecțiune” - de aici și marea varietate de viețuitoare de pe pământ. Omul este cea mai complexă formă de viață, de aceea cea mai perfectă și chiar și acum continuă să se dezvolte.

Potrivit lui Lamarck, evoluția vieții depinde de variații și de acumularea de mici modificări treptate. Ele sunt, de asemenea, în centrul teoriei evoluției lui Darwin, dar Darwin însuși a scris că ideile lui Lamarck erau „gunoi complet”. Evoluția lui Darwin este condusă de variația genetică combinată cu selecția naturală - un proces în care, în anumite momente, unele variații oferă purtătorilor lor un succes reproductiv mai mare într-un mediu dat decât alte organisme. [1] Evoluția Lamarck, pe de altă parte, depinde de moștenirea caracteristicilor dobândite. Girafele, de exemplu, și-au luat gâtul lung, deoarece le-au întins să mănânce frunzele copacilor înalți, iar acești „gâturi întinse” au fost moștenite de la descendenții lor, deși Lamarck nu explică modul în care toate acestea sunt posibile.

Când structura moleculară a ADN-ului a fost descoperită în 1953, dogma s-a format în predarea biologiei că ADN-ul și informațiile sale codificate nu pot fi modificate în niciun fel de mediul uman sau de modul de viață. Se știe că mediul înconjurător poate stimula expresia unei gene [2]. De exemplu: iluminarea luminii puternice în ochi sau experiența durerii stimulează activitatea neuronilor și astfel modifică activitatea genelor pe care le conțin acești neuroni, producând instrucțiuni pentru producerea proteinelor sau a altor molecule care joacă un rol central în corpurile noastre.

Structura ADN-ului adiacent genei oferă o listă de instrucțiuni - un program genetic care determină circumstanțele exacte în care este exprimată gena. Până de curând, se credea că aceste instrucțiuni nu pot fi schimbate de mediu. Doar anumite mutații, adică erori introduse aleatoriu, pot schimba instrucțiunile sau informațiile codificate în genă în sine și pot conduce evoluția prin selecția naturală. Oamenii de știință au discreditat toate afirmațiile lui Lamarck că mediul înconjurător poate produce schimbări durabile, poate moștenite, în structura sau funcția genei.

Dar recent, idei noi au apărut în strânsă legătură cu punctele de vedere ale lui Lamarck care au devenit [cel mai neașteptat] esențial pentru înțelegerea noastră despre genetică. În ultimii cincisprezece ani, aceste idei - care aparțin unui domeniu științific cu creștere rapidă numit epigenetica - au fost discutate în numeroase articole și mai multe cărți, inclusiv studiul Revoluției epigenetice a lui Nessa Carey din 2012 [3], precum și The Deepest Well, o lucrare recentă despre traumele [mentale] din copilărie ale doctorului Nadine Burke Harris.

Literatura în creștere cu privire la epigenetică i-a obligat pe biologi să ia în considerare ipoteza că expresia genică poate fi influențată și de anumiți factori de mediu moșteniți care se credeau anterior că nu au niciun efect asupra acesteia, cum ar fi stresul sau diferite tipuri de lipsuri. „Structura ADN-ului”, a scris Carrie,

nu este o explicație suficientă pentru toate complexitățile uneori minunate, alteori teribile, ale vieții. Dacă ar conta doar secvența ADN, atunci gemenii identici ar fi întotdeauna absolut identici, în orice mod posibil. Bebelușii născuți din mame subnutriți se vor îngrășa la fel de ușor ca bebelușii care au avut un început mai sănătos în viață.

Aceasta poate părea o părere relativ banală. Dar [oricât de ciudat ar părea], ea contrazice decenii de dogme științifice consacrate despre independența programului genetic față de influențele mediului. Exact ce descoperiri au făcut posibilă respingerea lor?

În 1975, doi biologi englezi, Robin Holiday și John Puy, precum și omologul lor american Arthur Riggs, au propus, independent unul de celălalt, ipoteza că metilarea [metilarea], adică o modificare chimică a ADN-ului care este ereditară și poate fi cauzat de influențele mediului, joacă un rol important în controlul expresiei genelor. La acea vreme, nu era încă clar cum s-a făcut acest lucru, dar ideea că, prin metilare, mediul ar putea schimba nu numai expresia genetică, ci și programul genetic, a fost rapid stabilit în rândul comunității științifice.

Pe măsură ce oamenii de știință încep să înțeleagă mai bine funcția metilării în schimbarea expresiei genelor, își dau seama că stresul extrem al mediului - al cărui rezultat părea anterior evident - poate avea efecte biologice suplimentare asupra organismelor care au experimentat-o. Experimentele cu animale de laborator încep să arate că aceste rezultate se bazează pe transmiterea modificărilor dobândite în funcția genetică. Se pare că abuzul asupra copiilor, traumele psihologice, foamea și prejudecățile etnice pot avea consecințe pe termen lung pentru funcționarea genelor noastre.

Aceste efecte provin dintr-un mecanism genetic recent recunoscut numit epigeneză, care permite mediului să facă schimbări de durată în modul în care sunt exprimate genele. Epigenezele nu modifică informațiile codificate în gene sau structura genetică a oamenilor - genele în sine nu sunt afectate - ci schimbă modul în care sunt „citite” prin blocarea accesului la anumite gene și împiedicarea exprimării acestora. Acest mecanism poate fi cauza ascunsă a sentimentelor noastre de depresie, anxietate sau paranoia. Cel mai surprinzător dintre toate, probabil, este că această schimbare poate fi transmisă, în unele cazuri, generațiilor viitoare care nu au experimentat niciodată în mod direct stresul care a dus la depresie sau la sănătate în predecesorii lor.

Numeroase studii clinice au arătat că traumele mentale ale copiilor rezultate din moartea sau divorțul părinților, neglijarea, violența, abuzul, lipsa de hrană sau adăpost și alte circumstanțe stresante pot duce la o varietate de probleme de sănătate la persoanele în vârstă: boli de inimă, cancer, nutriție și dizabilități mintale, abuzul de alcool și droguri, infertilitate, comportament suicidar, dizabilități de învățare sau tulburări de somn. După publicarea în 2003 a unui articol influent al lui Rudolf Janisz și Adrian Byrd [5], am început deja să înțelegem mecanismele genetice care explică de ce este așa. Corpul și creierul răspund de obicei la pericole și la diverse experiențe înspăimântătoare prin eliberarea unui hormon specific - glucocorticoid - care controlează stresul. Acest hormon ne pregătește pentru diverse provocări prin reglarea ritmului cardiac, a producției de energie și a funcției creierului; se leagă de o proteină numită „receptor glucocorticoid”, care se găsește în celulele nervoase din creier.

Această asociere exclude, de obicei, producerea în continuare de glucocorticoizi, astfel încât atunci când persoana nu mai percepe pericolul, răspunsul la stres scade. Dar, după cum au remarcat Gustavo Turetsky și Michael Maine într-un articol din 2016 care examinează cele mai recente descoperiri în epigenetică de peste un deceniu, [6] gena acestui receptor este inactivă la persoanele care au experimentat stresul copilariei; ca urmare, produc doar câțiva astfel de receptori. Fără prezența receptorilor la care se leagă, glucocorticoizii nu își pot opri propria producție, astfel încât hormonul continuă să fie eliberat și răspunsul la stres continuă chiar și după ce amenințarea a dispărut. „Termenul [științific] pentru aceasta este o pauză de descurajare legată de feedback”, a scris Harris. Există o situație în care este ca și cum „un anumit termostat de stres al corpului este rupt. În loc să oprească „căldura” suplimentară când se atinge o anumită temperatură, corpul continuă să pompeze cortizol în sistemul dumneavoastră. ”

Acum se știe că stresul din copilărie poate dezactiva gena receptorului printr-un mecanism epigenetic, și anume prin crearea unei bariere fizice în calea informațiilor pe care gena le codifică. Lucrul care creează această barieră este metilarea ADN-ului, care adaugă grupări metil la ADN, cunoscuți sub numele de markeri metilici (compuși dintr-un carbon și trei atomi de hidrogen). Metilarea ADN-ului este de lungă durată și reține cromatina - complexul proteinelor ADN care alcătuiesc cromozomii care conțin gene - într-o structură foarte pliată care blochează accesul la anumite gene prin mecanismul de exprimare a genelor. Exclude aceste gene). Consecințele pe termen lung ale tuturor acestea sunt inflamația cronică, diabetul, bolile de inimă, obezitatea, schizofrenia și tulburările depresive majore.

Astfel de efecte epigenetice au fost demonstrate în mod repetat în experimentele pe animale de laborator. Într-un experiment tipic, șobolanii [nou-născuți] sau șoarecii sunt supuși stresului precoce, cum ar fi separarea repetată de mamă. Ulterior, comportamentul lor ca animale adulte a fost examinat pentru a căuta dovezi ale depresiei, iar genomul lor a fost analizat pentru modificări epigenetice. În mod similar, șobolanii sau șoarecii însărcinați pot fi expuși la stres sau la lipsuri nutriționale, iar descendenții lor pot fi examinați pentru consecințe comportamentale și epigenetice.

Experimente ca acestea arată că chiar și animalele care nu sunt expuse direct la circumstanțe traumatice - cele care se aflau încă în pântece atunci când părinții lor erau stresați - ar fi putut bloca genele receptorilor. Este probabil ca transmiterea glucocorticoizilor de la mamă la făt să aibă loc prin placentă, schimbând-o astfel. La om, stresul prenatal afectează fiecare etapă a maturării unui copil: pentru făt, aceasta înseamnă un risc mai mare de naștere prematură, greutate redusă la naștere sau avort spontan; în copilăria timpurie consecințele sunt probleme cu temperamentul, capacitatea de concentrare și dezvoltarea mentală; în copilăria ulterioară se exprimă în hiperactivitate și probleme emoționale; la maturitate acestea sunt boli precum schizofrenia și depresia.

Care este semnificația acestor descoperiri? Până la mijlocul anilor '70, nimeni nu bănuia că modul în care ADN-ul a fost „citit” ar putea fi modificat de factori de mediu sau că ar dezvolta sistemele nervoase ale persoanelor care au crescut într-un mediu fără stres, diferite de cele ale oamenilor care au crescut ridicat în stres. Se credea că dezvoltarea umană este ghidată exclusiv de structura sa genetică. [Dar astăzi], ca urmare a descoperirilor epigenetice, se știe că un copil lipsit de hrană poate continua să-i fie sete și să consume cantități mari de alimente ca adult, chiar și atunci când mănâncă corect, ceea ce la rândul său duce la obezitate. și diabet. Un copil care și-a pierdut un părinte, este abuzat sau a fost neglijat poate avea o bază genetică pentru a experimenta anxietate și depresie și, eventual, schizofrenie. Se credea anterior că mecanismele evolutive darwiniste - variația și selecția naturală - erau singurele mijloace de introducere a unor astfel de schimbări de durată în funcția creierului și că a fost un proces care a avut loc de-a lungul mai multor generații. Acum se știe că mecanismele epigenetice pot face același lucru în cursul vieții unui individ.

Acum este bine stabilit că persoanele care au suferit traume psihologice directe în timpul copilăriei sau au suferit traume la mamele lor în mod indirect, ca embrioni, pot dezvolta boli epigenetice ca adulți. Este mai discutabil dacă modificările epigenetice pot fi transmise de la un părinte la un copil. Markerii metilici sunt stabili atunci când ADN-ul nu este reprodus, dar atunci când se întâmplă, trebuie reintrodus în firele de ADN nou reproduse, care trebuie reținute în noile celule. Cercetătorii sunt de acord că acest lucru se întâmplă atunci când celulele corpului se divid pur și simplu - un proces numit mitoză - dar nu este încă pe deplin stabilit în ce circumstanțe persistă și când diviziunea celulară duce la producerea spermei și ovul - un proces numit meioză - sau când un embrion se formează în timpul diviziunii mitotice a unui ovul fertilizat. Transmiterea [markerilor relevanți] în cursul acestor ultimii doi pași ar fi necesară pentru ca modificările epigenetice să fie transmise pe deplin de-a lungul generațiilor.

Cele mai evidente exemple de cercetare privind transmiterea [acestui tip de informații] între generații sunt lucruri precum dezastrele naturale, foametea și atrocitățile războiului, în timpul cărora grupuri mari de oameni au suferit traume severe în același timp. Aceste studii arată că atunci când femeile sunt expuse la stres în fazele incipiente ale sarcinii, ele dau naștere copiilor ale căror sisteme de răspuns la stres sunt defecte. Unul dintre cele mai studiate astfel de evenimente traumatice este așa-numita „iarnă olandeză a foametei”. În 1944, germanii au făcut imposibilă livrarea de alimente către părțile ocupate ale Olandei. Olandezii au fost obligați să mănânce bulbi de lalele și alte „alimente” similare pentru a supraviețui. Femeile care au fost însărcinate în această perioadă, după cum observă Kerry, au născut mai mulți copii obezi și schizofrenici decât de obicei. În plus, acești copii au demonstrat modificări epigenetice care nu au fost observate la alți copii din aceleași familii, cum ar fi frații care nu au suferit de foame prenatale.

În timpul Marii foamete din China (1958-1961), milioane de oameni au murit, iar copiii născuți de femei tinere care au supraviețuit foametei erau mai predispuși la schizofrenie, tulburări cognitive, diabet și hipertensiune arterială ca adulți. Studii similare cu privire la foametea ucraineană din 1932–1933, în care au murit multe milioane, au relevat un risc crescut de diabet de tip II la persoanele aflate în stadiul prenatal în acel moment. Deși acum este suficient de clar că stresul prenatal și copilăria timpurie provoacă efecte epigenetice și boli la adulți, nu se știe dacă mecanismul este același în ambele cazuri.

Dacă efectele epigenetice ale stresului pot fi transmise de-a lungul generațiilor este o întrebare care necesită mai multe cercetări pentru a fi suficient de elucidate, atât la oameni, cât și la animalele de laborator. Însă studii recente detaliate din mai multe grupuri care utilizează tehnici genetice avansate au arătat că modificările epigenetice nu se limitează la gena receptorului glucocorticoid. Sunt mult mai largi decât se credea anterior și consecințele lor asupra dezvoltării, sănătății și comportamentului nostru pot fi, de asemenea, mari.

Este ca și cum natura folosește epigeneză pentru a face schimbări de durată în programul genetic al unui individ care se potrivește circumstanțelor sale personale, similar cu ideea lui Lamarck de „a căuta perfecțiunea”. Conform acestui punct de vedere, starea de sănătate precară rezultată din foamete sau alte forme de stres cronic, extrem ar fi o judecată greșită determinată epigenetic de către sistemul nervos. Pe măsură ce creierul ne pregătește pentru dezastrele adulților pentru a se potrivi cu nivelul de stres pe care l-am experimentat în primele etape ale vieții, bolile mintale și sănătatea continuă chiar și atunci când suntem într-un mediu cu stres mai scăzut.

Odată ce ne dăm seama că există cauze epigenetice ale bolilor cauzate de foamete, lipsuri economice, traume legate de război și alte forme de stres, devine posibilă tratarea unora dintre ele prin „inversarea” modificărilor epigenetice. „Când ne dăm seama că sursa atâtea probleme din societatea noastră este experiența anumitor accidente din copilărie”, a scris Harris.,

soluțiile par foarte simple: tot ceea ce este necesar este reducerea nivelului de stres pentru copii și creșterea capacității bebelușilor de a fi tampoane [între copii și amenințările din mediu]. De acolo, continuăm să mergem înainte transformând această înțelegere în lucruri precum programe educaționale mai eficiente și dezvoltarea testelor de sânge pentru identificarea biomarkerilor de stres toxic - lucruri care vor duce la o gamă largă de soluții și inovații și vor reduce daunele. mai întâi puțin câte puțin, apoi cu salturi mai mari.

Epigenetica arată clar că stresul cauzat de războaie, prejudecăți, sărăcie și alte forme de accidente din copilărie poate avea consecințe atât pentru cei afectați, cât și pentru viitorul lor - nenăscuți - copii, nu numai social și economic, ci și din motive biologice.

[1] A se vedea eseu-ul nostru The Evolution of the New York Review of Books, 11 mai 2006. (Nota autorului)

[2] „Expresia genei” se referă la procesul prin care informațiile moștenite de la o singură genă, de ex. o secvență de ADN este transformată într-un produs genetic funcțional, cum ar fi o proteină sau ARN. Cu alte cuvinte, informațiile conținute în genă pot fi „realizate” în moduri diferite, în funcție de circumstanțe diferite. (Bel. Pr.)

[3] Revoluția epigenetică: modul în care biologia modernă rescrie înțelegerea noastră despre genetică, boală și moștenire (Columbia University Press, 2012).

[4] Cea mai profundă fântână: Vindecarea efectelor pe termen lung ale traumei psihologice în copilărie (Houghton Mifflin Harcourt, 2018).

[5] Rudolf Jaenisch, Adrian Bird: Reglarea epigenetică a expresiei genelor: modul în care genomul integrează semnalele intrinseci și de mediu [Genetica naturii: modul în care genomul integrează semnalele interne și ecologice], Nature Genetics, Vol. 33 (01 martie 2003), pp. 245-254. (Bel. Pr.)

[6] Gustavo Turecki, Michael Meaney: Efectele mediului social și stresul asupra metilării genei receptorilor glucocorticoizi: o revizuire sistematică [Impactul mediului social și stresul asupra metilării genei receptorilor glucocorticoizi: o revizuire sistematică], Biol Psychiatry. 2016 15 ianuarie; 79 (2): pp. 87-96. (Bel. Pr.)