Dr. Vessela Georgieva
Universitatea tracică, Stara Zagora

inhibitori

Rolul rinichiului în homeostazia glucozei
Rinichiul afectează nivelul glucozei din sânge prin gluconeogeneză și prin reabsorbția glucozei din urina primară. La persoanele sănătoase, în urină primară se filtrează în medie 180 g glucoză, care este reabsorbită, astfel încât organismul să nu piardă calorii prin diureză [13]. Ar fi logic ca mecanismul de transport să fie saturat și cea mai mare parte a acestuia să fie excretată de rinichi atunci când glicemia crește. Cu toate acestea, nivelurile de glucoză din urină la pacienții cu diabet zaharat (DM) nu corespund întotdeauna cu nivelurile sale plasmatice. Motivul pentru aceasta este pragul renal modificat, adică. reabsorbție crescută a glucozei. Reabsorbția este realizată de cotransportori de sodiu-glucoză. Au fost descrise două tipuri - SGLT-2, care se află în segmentele S1 și S2 și este responsabil pentru 90% din reabsorbția glucozei din glomerul și SGLT-1, care reabsorbe restul de 10%. De fapt, SGLT-1 este exprimat într-o măsură mult mai mare de enterocite și acolo rolul lor este analog - absorbția glucozei din conținutul intestinal. Variabilitatea renală se datorează creșterii funcției SGLT-2 [13,20] .

Cum a apărut ideea de inhibare a transportorului renal de glucoză?
O mutație a genei care codifică SGLT-2 provoacă o boală cunoscută sub numele de glucozurie renală familială sau diabet renal. În ciuda pierderii glucozei cu diureză, nivelul plasmatic la acești pacienți rămâne normal. Din cauza lipsei consecințelor clinice grave, unii autori contestă chiar că această mutație duce la boli [13]. .

Primul inhibitor al SGLT-1 și SGLT-2 descoperit a fost floricina, o substanță naturală izolată din rădăcinile de măr. Efectul său glucosuric a fost stabilit în 1987 cu administrarea subcutanată a șobolanilor parțial pancreasectomizați. Ulterior, sa dovedit că, prin reducerea hiperglicemiei, floricina crește sensibilitatea la insulină, ceea ce oferă speranță pentru dezvoltarea unei noi clase de medicamente antidiabetice. Luată per os, floricina este degradată în tractul gastro-intestinal până la lactoză și își pierde efectul asupra cotransportatorilor de glucoză, dar modificarea moleculei nu numai că face posibilă această cale de administrare, ci și crește selectivitatea acesteia pentru SGLT-2 [19]. .

Reprezentanți:
Inhibitorii SGLT-2 existenți sunt dapagliflosin, canagliflosin și empagliflosin. Dapagliflozin este aprobat pentru utilizare în Bulgaria.

Canagliflozin inhibă atât SGLT-2, cât și SGLT-1, în timp ce alte medicamente numai SGLT-2 [20] .

Dapagliflozin este prescris în doză de 5-10 mg pe zi. Absorbția sa după administrarea orală este rapidă. Timpul său de înjumătățire plasmatică este de 14 ± 9 ore. Este metabolizat de UDF-glucuroniltransferază hepatică și renală, iar metaboliții inactivați, precum și medicamentul în sine, sunt excretați în urină [4]. .

Efect terapeutic:

Activitate antihiperglicemiantă
Inhibitorii SGLT-2 scad glucoza din sânge și hemoglobina glicată în monoterapie și în combinație cu alți agenți antidiabetici. Mecanismul lor de acțiune (blocarea reversibilă a cotransportorilor de sodiu-glucoză în glomeruli) este independent de funcția celulei beta și de rezistența la insulină [6,12,20,23] .

Dapagliflozinul scade permanent hemoglobina glicată cu 0,5 până la 0,8% [4] .

Conform unui studiu randomizat dublu-orb la 714 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta cuprinsă între 55 și 80 de ani, randomizat la 100 sau 300 mg canagliflozin sau placebo pe o perioadă mai mare de 104 săptămâni, reducerea hemoglobinei glicate a fost moderată. o doză de 300 mg și 0,32 la o doză de 100 mg [21] .

Empagliflozin în asociere cu metformină a redus hemoglobina glicată cu 0,7% la o doză de 10 mg empagliflozin și cu 0,77% la o doză de 25 mg. În grupul placebo (metformin + placebo) scăderea a fost de 0,13%. Combinația triplă metformin + sulfanilurea + empagliflozin a redus nivelul de hemoglobină glicată cu 0,82% la o doză de 10 mg empagliflozin și cu 0,77% la o doză de 25 mg comparativ cu o reducere de 0,17% a mânecii randomizată la metformin + sulfanilurea + placebo [8] ] .

O altă combinație triplă (pioglitazonă + metformin + empagliflozin) a redus hemoglobina glicată cu 0,59% la 10 mg și 0,72% la 25 mg [10]. .

Beneficii aditionale
Beneficiile suplimentare ale administrării inhibitorilor SGLT-2 sunt pierderea în greutate, scăderea tensiunii arteriale și scăderea nivelului de urat din sânge.

Pierderea în greutate se datorează pierderii de calorii datorită glucozuriei, iar la începutul terapiei efectul diuretic joacă, de asemenea, un rol. Conform diferitelor studii, pacienții pierd 1 până la 5 kg. Majoritatea grăsimilor se pierd, inclusiv visceral. Efectul este de lungă durată, fiind cel mai pronunțat la început din motivul de mai sus [12] .

Cu toate acestea, conform unui studiu efectuat pe 86 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care au luat 25 g de empagliflozin zilnic timp de 90 de săptămâni, s-a observat o scădere mai semnificativă în greutate doar în prima săptămână. Scăderea în greutate ulterioară este mai mică și nu corespunde caloriilor care ar trebui pierdute prin glucozurie indusă de medicamente. Indicele mediu de masă corporală din eșantion a fost de 29,8 ± 4,5 kg pe metru pătrat. La 90 de săptămâni, pierderea medie în greutate a fost de 3,2 ± 4,2 kg, ceea ce corespunde unui deficit caloric de 78 ± 103 kcal pe zi. În același timp, pierderea medie de calorii datorată creșterii glucozuriei este de 217 ± 59 kcal pe zi. Curba de scădere în greutate observată la pacienți nu a corespuns modelelor matematice aplicate de autorii studiului, iar scăderea în greutate a fost de doar 38 ± 53% din scăderea de greutate prevăzută. Motivul acestei discrepanțe, potrivit echipei autorului, este aportul crescut de calorii al pacienților - un răspuns adaptativ al organismului ca răspuns la pierderea crescută de glucoză în urină [5] .

Reducerea presiunii sistolice a fost de 1,66 până la 6,9 mmHg și cea a presiunii diastolice a fost de 0,88 până la 3,4 mmHg și, conform unui studiu, empagliflozin ar putea reduce presiunea sistolică cu 17 mmHg. Tensiunea arterială scade datorită efectului diuretic și natriuretic al medicamentelor.

Un alt avantaj al acestor medicamente este că mecanismul lor de acțiune nu le permite să provoace hipoglicemie. Atunci când este utilizat singur, frecvența acestui efect secundar este aceeași ca în grupul placebo [6]. Este interesant de observat că, conform studiilor pe animale și probelor de țesut uman, inhibitorii SGLT-2 cresc producția de glucagon de către celulele alfa pancreatice din Insulele Langerhans [2]. .

Efecte secundare
Este logic ca glucozuria cauzată de inhibitorii SGLT-2 să conducă la infecții ale tractului urinar mai frecvente. Mai mult, populația de pacienți cu diabet de tip 2 este predispusă la astfel de boli. Nu doar compoziția modificată a urinei joacă un rol, ci și supravegherea imunologică slăbită, precum și expresia crescută a fimbriilor de tip 1 din uroepiteliu, care facilitează atașarea bacteriilor (în special E. coli) [1]. Utilizarea unui medicament este determinată de raportul beneficiu-risc și pentru determinarea acestuia ar trebui să contribuie studiile clinice în această direcție. Raportul de risc (OR) conform unei meta-analize a fost 1,23 pentru grupurile randomizate la inhibitori SGLT-2 comparativ cu placebo [14]. .

Studii la pacienți cu risc:
Inhibitorii SGLT-2 provoacă diureză osmotică moderată cu o creștere mică a volumului de urină (cu aproximativ 400 ml pe zi). Unele subgrupuri de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 sunt mai sensibili la o creștere moderată a diurezei, deoarece duce la scăderea volumului intravascular și la deshidratare. Aceștia sunt pacienți vârstnici, pacienți care iau medicamente antihipertensive și pacienți cu insuficiență renală moderată [9,23] .

O meta-analiză a 13 studii randomizate pe parcursul a 26 de săptămâni în care pacienții au primit 10 mg dapagliflozin sau placebo a confirmat că scăderea volumului intravascular a fost rară, dar mai frecventă în grupurile randomizate cu dapagliflozin. Deoarece aceste evenimente sunt puține, ușor tolerabile și nu au condus la excluderea pacienților din studii, autorii nu necesită o monitorizare specială înainte de a începe tratamentul cu acest medicament [9]. .

Conform unui studiu randomizat dublu-orb de fază 3, canagliflozinul a îmbunătățit controlul glicemic, a redus greutatea corporală și tensiunea arterială și a fost bine tolerat de pacienții vârstnici [21]. .

Un studiu efectuat pe 964 de pacienți cu probleme cardiovasculare anterioare care au luat dapagliflozin timp de 52 de săptămâni a constatat că medicamentul a fost bine tolerat de această populație cu risc. Efectele secundare au fost observate la 77% dintre pacienții randomizați la dapagliflozin și la 72,5% din grupul placebo [7]. .

Conform celor două studii randomizate dublu-orb, dapagliflozinul are un profil de siguranță bun atunci când este administrat concomitent cu blocante ale enzimei de conversie a angiotensinei și blocante AT-1 la pacienții cu diabet de tip 2 și hipertensiune arterială slab controlată. Primul studiu a inclus 613 pacienți care au luat inhibitori ECA sau blocanți AT1 randomizați la dapagliflozin sau placebo. Al doilea studiu a implicat 449 de pacienți care au luat inhibitori ai ECA sau blocanți AT1 în combinație cu un alt medicament antihipertensiv, randomizat la dapagliflozin sau placebo. Nu există modificări semnificative ale nivelurilor de sodiu, potasiu și calciu, în ciuda efectului său diuretic pronunțat [11]. .

Concluziile unei meta-analize a studiilor de siguranță renală pe termen lung ale dapagliflozinului sunt că este bine tolerată, cu efecte secundare în principal în modificările tranzitorii ale clearance-ului creatininei, fără niciunul grav. Acestea sunt mai frecvente la pacienții cu probleme renale sau la vârstnici. Cazurile de pacienți care nu au finalizat studiul din cauza disfuncției renale au fost rare, dar statistic semnificativ mai mari în manșonul randomizat la dapagliflozin - 44 (1,9%) comparativ cu 27 (1,2%) în grupul placebo. Autorii concluzionează că medicamentul nu este nefrotoxic. Metaanaliza citată a inclus 13 studii controlate cu placebo, care au durat până la 24 de săptămâni, 9 au durat până la 102 săptămâni și toate cele 21 de studii de fază 2b și faza 3 au durat mai mult de 208 de săptămâni [16]. .

Autorii unei alte meta-analize din 6 studii randomizate controlate cu placebo au rezumat că la mai puțin de 10% dintre pacienții cu o rată de filtrare glomerulară peste 60 ml/min/1,73 m 2 la sfârșitul studiului, rata de filtrare glomerulară a scăzut sub 60 ml/min/1,73 m 2, dar rămâne mai mare de 45 ml/min/1,73 m 2 [17]. La viteze de filtrare glomerulară sub 60 ml/min/1,73 m 2 și la clearance-ul creatininei sub 60 ml/min, nu trebuie inițiată terapia cu inhibitori SGLT-2 [15]. Când rata de filtrare glomerulară scade sub 45 ml/min/1,73 m 2, acestea sunt absolut contraindicate [3] .

Cerere:
Inhibitorii SGLT-2 sunt utilizați ca terapie de linia a doua pentru intoleranță la metformină sau contraindicații pentru utilizarea metforminei. În plus, dapagliflozina poate fi administrată în combinații duble cu metformină, sulfoniluree sau insulină, precum și în combinații triple cu metformină și insulină, cu metformină și sulfoniluree, cu metformină și pioglitazonă [18]. .

Dapagliflozin poate fi administrat cu insuficiență hepatică scăzută până la moderată fără reducerea dozei. Filtrarea redusă în insuficiența renală este un obstacol pentru ca medicamentul să ajungă în „arena” acțiunii sale - SGLT-2. Prin urmare, eficacitatea acestuia scade proporțional cu aceasta și dispare la o rată de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73 m 2 [4] .

Inhibitorii SGLT-2 reprezintă o alegere bună a terapiei la 2 grupuri de pacienți - la pacienții adiposi cu diabet zaharat de tip 2 nou diagnosticat, deoarece funcția lor renală este păstrată, iar reducerea greutății corporale și în special a țesutului adipos visceral va duce la un risc mai mic a dezvoltării aterosclerozei și a complicațiilor cardiovasculare; iar la pacienții adiposi au trecut la insulină, deoarece inhibitorii SGLT-2 reduc atât necesarul de insulină, cât și riscul de hipoglicemie și deoarece este de dorit și reducerea greutății în acest caz [24]. .

Este interesantă experiența clinică a prof. Toplak și a coautorilor, pe care o împărtășește într-un articol despre terapia cu insulină și inhibitorii SGLT-2. Aceștia au administrat dapagliflozin unui pacient cu diabet zaharat secundar insulinodependent tip 2, cu producție masivă de anticorpi împotriva diferitelor tipuri de insulină și intoleranță la metformină și liraglutidă. Administrarea inhibitorului SGLT-2 a redus la jumătate necesarul de insulină, a scăzut nivelul glicemiei și a contribuit la reducerea greutății [22]. .

Indicațiile pentru utilizarea inhibitorilor SGLT-2 pot fi extinse în lumina rezultatelor studiilor clinice. Dar, la fel ca orice nouă clasă de medicamente, acestea trebuie nu numai să își dovedească eficacitatea și siguranța, ci și să „câștige încrederea” specialiștilor și a pacienților.