Expert medical al articolului

Nefrita ereditară (sindromul Alport) - glomerulopatie ereditară neimună determinată genetic care manifestă hematurie (uneori proteinurie), scăderea progresivă a funcției renale în dezvoltarea insuficienței renale cronice este adesea asociată cu surditate senzorială și insuficiență vizuală.

nefrita

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1902 de LGGuthrie, care a observat o familie de câteva generații din care a fost observată hematurie. În 1915, membrii aceleiași familii AFHurst au descris dezvoltarea uremiei. În 1927, Alport a identificat prima dată surditate la mai multe rude cu hematurie. În anii 50 ai secolului trecut, leziunile oculare au fost descrise în această boală. În 1972, la pacienții cu hematurie ereditară, examenul morfologic al țesutului renal, Hinglais și colab. Dezvăluirea expansiunii și stratificării inegale a membranelor subsolului glomerular. În 1985, a fost identificată baza genetică a nefritei ereditare - o mutație a genei colagenului de tip IV (Fiengold și colab., 1985).

Studiul naturii genetice a bolii ne-a permis să concluzionăm că diferențele în manifestările fenotipice ale nefritei ereditare (cu sau fără pierderea auzului) se datorează gradului de expresie al genei mutante. Astfel, în prezent, toate variantele clinice sunt considerate manifestări ale unei singure boli, iar termenul „nefrită ereditară” este sinonim cu termenul „sindrom Alport”.

Conform studiilor epidemiologice, nefrita ereditară apare cu o frecvență de 17 la 100.000 de copii.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Cauzele sindromului Alport

Baza genetică a bolii este o mutație a genei a-5 a lanțului de colagen de tip IV. Acest tip este universal pentru membranele bazale ale rinichilor, aparatului cohlear, capsulei lentilei, retinei și corneei ochiului, așa cum s-a demonstrat în studiile folosind anticorpi monoclonali împotriva acestei fracțiuni de colagen. Recent, au arătat posibilitatea utilizării sondelor ADN pentru diagnosticul prenatal de nefrită ereditară.

Se subliniază importanța testării tuturor membrilor familiei folosind sonde ADN pentru a identifica purtătorii unei gene mutante, ceea ce este de o mare importanță în efectuarea de consiliere genetică medicală a familiilor cu această boală. Cu toate acestea, până la 20% dintre familii nu au rude cu afecțiuni renale, ceea ce sugerează o frecvență ridicată a mutațiilor spontane în gena anormală. Majoritatea pacienților cu nefrită ereditară din familii au persoane cu boli de rinichi, pierderea auzului și patologie vizuală; căsătoriile conexe între persoanele care au unul sau mai mulți strămoși, deoarece căsătoria persoanelor înrudite crește probabilitatea de a primi aceleași gene de la ambii părinți. Au fost identificate căile autosomale dominante și autosomale recesive și dominante legate de X în calea de transmisie.

Copiii sunt mai predispuși să distingă trei variante de nefrită ereditară: sindromul Alport, nefrită ereditară fără pierderea auzului și hematurie familială benignă.

Sindromul Alport - nefrită ereditară cu deficiențe de auz. Baza este un defect combinat al structurii de colagen a membranei principale a glomerulilor rinichilor, a structurilor urechii și a ochiului. Gena pentru sindromul clasic Alport este localizată la locul 21-22 q al brațului lung al cromozomului X. În majoritatea cazurilor, este moștenit de la tipul dominant asociat cu cromozomul X. În acest sens, sindromul Alport este mai dificil la bărbați, deoarece la femei funcția genei mutante este compensată de o alelă sănătoasă a celui de-al doilea cromozom intact.

Baza genetică pentru dezvoltarea nefritei ereditare sunt mutațiile genelor lanțurilor alfa de colagen de tip IV. Este cunoscut sub numele de colagen cu șase catene de tip IV G: lanțurile genetice A5 și A6 (Sol4A5 și Sol4A5) sunt situate pe brațul lung al cromozomului X în zona 21-22q; gene ale lanțurilor α3- și α4 (Co4A3 și Co4A4) - pe al doilea cromozom; gene pe lanțurile α1 și α2 (Co4A1 și Co4A2) - pe cromozomul 13.

În majoritatea cazurilor (80-85%), tipul de boală de moștenire legat de X este asociat cu deteriorarea genei Co4A5 datorită ștergerii, mutațiilor punctuale sau tulburărilor de degradare. Peste 200 de mutații ale genei Kol4A5 sunt, în prezent, responsabile de perturbarea sintezei lanțurilor α5 de colagen de tip IV. În acest tip de moștenire, boala apare la copiii ambelor sexe, dar la băieți este mai dificilă.

Mutațiile lociilor genelor Co4A3 și Co4A4 responsabile de sinteza lanțurilor de colagen α3 și α4 de tip IV sunt moștenite autosomal. Potrivit unui studiu, tipul de moștenire autosomal dominant se observă la 16% din cazurile de nefrită ereditară, autosomală recesivă - la 6% dintre pacienți. Există aproximativ 10 mutații în genele Co4A3 și Co4A4.

Rezultatul mutațiilor este o încălcare a proceselor de asamblare a colagenului de tip IV, ceea ce duce la o încălcare a structurii sale. Colagenul de tip IV este una dintre principalele componente ale membranei bazale glomerulare, a aparatului cohlear și a lentilei ochiului, a cărui patologie se va regăsi în clinica nefritelor ereditare.

Colagenul de tip IV, parte a membranei bazale glomerulare, constă în principal din două lanțuri a1 (IV) și unul lanț a2 (IV) și conține, de asemenea, lanțuri A3, A4, A5. Cel mai adesea, atunci când moștenirea X4 legată de moștenirea Sol4A5 este însoțită de absența lanțurilor a3, a4 și A6 A5 de colagen de tip IV în structură, iar numărul lanțurilor O1 și A2 din glomerular mărește membrana bazală. Mecanismul acestui fenomen este clar, se presupune că cauza este modificările posttranscripționale ale ARNm.

Lipsa lanțurilor a3, a4 și a5 din membrana bazală de colagen de tip IV a glomerulilor are ca rezultat subțierea și fragilitatea în stadiile incipiente ale sindromului Alport, care manifestă clinic majoritatea hematuriei (uneori hematurie sau proteinurie numai proteinurie), pierderea auzului și lenticonus În plus față de progresia bolii duce la îngroșarea și ruperea permeabilității membranei bazale în stadiile tardive ale bolii, odată cu creșterea acestor tipuri de colagen V și VI, se exprimă în proteinurie crescută și funcție renală scăzută.

Natura mutației care stă la baza nefritei ereditare determină în mare măsură manifestarea fenotipică a acesteia. Când delețiile cromozomiale X cu mutație simultană și genele Sol4A6 Sol4A5 responsabile de sinteza lanțurilor A5 și A6 de colagen de tip IV, combinate cu sindromul Alport leiomiomatoza esofagului și organelor genitale. Conform studiilor cu mutațiile genei Sol4A5 asociate cu ștergerea sunt marcate severitatea ridicată a procesului patologic, combinată cu insuficiență renală manifestări extrarenale și dezvoltarea timpurie a insuficienței renale cronice, comparată cu mutația stochechnoy a acestei gene.

Din punct de vedere morfologic, microscopia electronică relevă subțierea și delaminarea membranelor bazale glomerulare (în special lamina densa) și prezența granulelor dense în electroni. Leziunea glomerulară poate fi inegală la același pacient, de la leziuni mezangiale focale minime la glomeruloscleroză. Glomerulita în sindromul Alport este întotdeauna imun-negativă, ceea ce o deosebește de glomerulonefrita. Caracteristice sunt dezvoltarea atrofiei conductelor, infiltrarea limfohistiocitară, prezența „celulelor spume” ​​cu includerea lipidelor - lipofagelor. Pe măsură ce boala progresează, se dezvăluie îngroșarea și distrugerea evidentă a membranei glomerulare principale.

Sunt cunoscute unele modificări ale stării sistemului imunitar. La pacienții cu nefrită ereditară, există o scădere a nivelului de IgA și o tendință de creștere a concentrației de IgM în sânge, nivelul de IgG poate crește în stadiile incipiente ale bolii și poate scădea în stadiile târzii. Poate că o creștere a concentrației de IgM și G este un tip de răspuns compensatoriu ca răspuns la deficiența de IgA.

Activitatea funcțională a sistemului limfocitelor T este redusă; Această reducere marcată selectivă a limfocitelor B, responsabile de sinteza Ig A, a legăturii imune fagocitice distribuite, în principal datorită proceselor de chemotaxie afectate și degradării intracelulare a neutrofilelor.

În studiul biopsiei renale la pacienții cu sindrom Alport prin microscopie electronică, modificările ultrastructurale au observat membrana bazală glomerulară: modele de subțiere și separare încalcă membranele bazale glomerulare cu o modificare a grosimii și contururi inegale. În stadiile incipiente ale nefritei ereditare, defectul determină subțierea și fragilitatea membranelor subsolului glomerular.

Subțierea membranelor glomerulare este un semn mai favorabil și este mai frecventă la fete. O microscopie electronică mai constantă în nefrita ereditară este clivarea membranei bazale și severitatea distrugerii acesteia se corelează cu severitatea procesului.

[8]

Simptomele sindromului Alport la copii

Primele simptome ale sindromului Alport sub forma sindromului urinar izolat sunt mai frecvente la copiii din primii trei ani de viață. În majoritatea cazurilor, boala este descoperită accidental. Sindromul urinar este dezvăluit în timpul examinării preventive a copilului înainte de intrarea în instituția copiilor sau în timpul ARVI. În caz de patologie în urină în timpul ARVI. În nefritele ereditare, spre deosebire de glomerulonefrita dobândită, nu există o perioadă latentă.

În stadiul inițial al bolii, bunăstarea copilului suferă puțin, trăsătura caracteristică este persistența și persistența sindromului urinar. Unul dintre semnele principale este hematuria în grade diferite, observată în 100% din cazuri. Creșterea gradului de hematurie se observă în timpul sau după infecții respiratorii, efort fizic sau după vaccinări preventive. Proteinuria în majoritatea cazurilor nu depășește 1 g/zi, la începutul bolii poate fi instabilă pe măsură ce procesul progresează proteinuria. Periodic, sedimentul urinar poate avea leucociturie cu predominanță de limfocite, care este asociată cu dezvoltarea modificărilor interstițiale.

Mai târziu, există o încălcare a funcțiilor parțiale ale rinichilor, deteriorarea stării generale a pacientului: intoxicație, slăbiciune musculară, hipotensiune arterială, tulburări auditive frecvente (în special la băieți), uneori tulburări de vedere. Intoxicația se manifestă prin paloare, oboseală, dureri de cap. În stadiul inițial al bolii, pierderea auzului este, în majoritatea cazurilor, detectată doar prin audiografie. Pierderea auzului în sindromul Alport poate apărea în diferite perioade ale copilăriei, dar cel mai adesea pierderea auzului este diagnosticată la vârsta de 6-10 ani. Pierderea auzului la copii începe la frecvențe ridicate, atingând un grad semnificativ în conducerea aerului și a osului, trecând de la conducerea sunetului la pierderea auzului care recepționează sunetul. Pierderea auzului poate fi unul dintre primele simptome ale bolii și poate preceda sindromul urinar.

În 20% din cazuri, pacienții cu sindrom Alport au modificări la nivelul ochilor. Cele mai frecvente anomalii ale lentilei: sferofokia, lecticonus anterior, posterior sau mixt, o varietate de cataractă. Există o incidență semnificativă a miopiei la familiile cu sindrom Alport. Un număr de cercetători, în mod constant în aceste familii, au observat modificări periferice bilaterale sub formă de granulații albe sau gălbui strălucitoare în zona corpului galben. Ei consideră că acest simptom este un simptom permanent care are o valoare diagnostic ridicată în sindromul Alport. C. S. Chugh și colab. (1993) pentru examenul oftalmologic au evidențiat pacienții Sindromul Alport a scăzut acuitatea vizuală în 66,7% din cazuri lenticonus înainte - 37,8%, pete pe retină - în 22,2%, cataractă - 20%, keratoconus - 6, 7%.

La unii copii cu nefrită ereditară, în special în formarea insuficienței renale, există o întârziere semnificativă în dezvoltarea fizică. Pe măsură ce progresia insuficienței renale dezvoltă hipertensiune. La copii, este mai frecvent la adolescenți și adulți.

Se caracterizează prin prezența la pacienții cu varietate de nefrită ereditară (5-7) a dizembriogenezei conjunctive conjunctive. Printre țesutul conjunctiv al stigmatului la pacienții cu cel mai frecvent hipertelorism al ochilor, palatul ridicat, mușcătura, forma anormală a urechilor, curbura degetului mic al mâinilor sale, "sandalevidnaya gap" a picioarelor. Pentru nefrită ereditară se caracterizează omogenitatea stigmatizării dizembriogeneza în cadrul familiei, precum și frecvența ridicată a răspândirii acestora în rudele de probă prin care se transmite boala.

În stadiile incipiente ale bolii relevă o scădere izolată a funcției renale parțiale: transportul aminoacizilor, electroliților, concentrațiile de formare a acidului, modificările ulterioare sunt o stare funcțională atât a nefronilor proximali cât și distali și au caracterul tulburărilor parțiale combinate. Reducerea filtrării glomerulare are loc mai târziu, mai des în adolescență. Pe măsură ce nefritele ereditare progresează, se dezvoltă anemie.

Astfel, nefrita ereditară care caracterizează stadiul bolii: prima etapă latentă sau latentă manifestă simptome clinice ale sindromului de modificări minime ale vezicii urinare apoi există un proces gradual de decompensare cu funcție renală redusă cu simptome clinice evidente (intoxicație, astenie, întârziere în dezvoltare, anemizatsiya). Simptomele clinice apar de obicei indiferent de stratificarea răspunsului inflamator.

Nefrita ereditară poate apărea la diferite vârste, în funcție de acțiunea genei, care de ceva timp se află într-o stare suprimată.