Dr. Elena Petkova, iunie 2016, Revista MD

recomandări

O analiză a înțelegerilor actualizate ale European Respiratory Society și American Thoracic Society (ERS/ATS) * pentru definirea, diagnosticarea, evaluarea comorbidităților și diagnosticele alternative, precum și fenotipurile și recomandările actuale pentru tratamentul astmului sever, a fost publicat în revista Current Opinion in Pulmonary Medicine (1, 2).

Astmul bronșic (BA) este o boală eterogenă cu etiologie multifactorială, manifestări clinice complexe și prognostic pe termen lung. Încă nu există un marker de diagnostic obiectiv pentru AD, iar diagnosticul se bazează în principal pe istoricul șuierătorului intermitent.

Deși majoritatea pacienților cu astm pot fi tratați în mod adecvat cu terapie combinată cu corticosteroid inhalator (ICS) și un bronhodilatator (de obicei un beta-agonist cu acțiune îndelungată - LABA), există un grup de pacienți care, în ciuda tratamentului optim, au un control slab al bolii. și al cărui astm este definit ca sever sau refractar.

Aceste cazuri se află în a patra și a cincea etapă terapeutică în conformitate cu Global Asthma Initiative (GINA) ** și, deși doar 5-10% din toți pacienții cu astm consumă majoritatea costurilor acestei boli ***.

Definiția severe asthma

Diagnosticul de astm trebuie mai întâi confirmat și boala monitorizată și tratată de un specialist în astm pentru cel puțin trei luni. Astfel, definiția astmului sever pe ATS/ERS include numai pacienții cu boală refractară și cei tratați cu afecțiuni comorbide, cum ar fi afectarea sinusală severă sau obezitatea.

A doua etapă a definiției implică distincția între astmul ușor și astmul sever în funcție de necesitatea unei clase terapeutice specifice pentru a obține controlul, astmul sever fiind definit ca o boală care necesită tratament cu doze mari de ICS și un al doilea controlor (și/sau corticosteroizi sistemici) .pentru a preveni o stare necontrolată sau care rămâne necontrolată în ciuda acestei terapii.

Definiția include pacienții din etapele 4 și 5 ale GINA, dar nu se aplică grupului OMS de pacienți cu astm bronșic sever netratat, ceea ce reprezintă o problemă importantă în multe domenii în care tratamentul nu este disponibil.

Astfel, grupul de lucru ATS și ERS se concentrează numai asupra pacienților refractari sau insensibili la medicamentele disponibile, inclusiv corticosteroizii.

În a treia etapă, trebuie stabilit dacă astmul sever este controlat sau necontrolat, fiecare dintre următoarele patru criterii definind o afecțiune necontrolată:

1. Control slab al simptomelor, conform chestionarului pentru controlul astmului (ACQ)> 1,5 sau testului pentru controlul astmului (ACT)

2. Exacerbări severe frecvente definite ca>/= 2 cursuri de corticosteroizi sistemici (> 3 zile fiecare) în anul precedent

3. Exacerbări grave, definite ca cel puțin o spitalizare, vizită de urgență sau ventilație mecanică în anul precedent

4. Limitarea funcției pulmonare - volum expirator forțat timp de 1 secundă (FEV1)

Astmul controlat astmatic este, de asemenea, considerat sever, datorită gradului ridicat de risc viitor, atât din cauza bolii în sine (exacerbări și pierderea funcției pulmonare), cât și din efectele secundare ale medicamentelor.

Fenotipuri și grupuri de astm sever

Programul de cercetare a astmului sever (SARP) *****, bazat în principal pe caracteristicile clinice, a identificat cinci grupuri de pacienți adulți cu astm ușor, moderat și sever:

- Trei grupuri de astm atopic ușor, moderat și sever, cu debut precoce (pe baza funcției pulmonare, a utilizării medicamentelor și a frecvenței exacerbărilor)

- Astm sever și obezitate cu debut tardiv, în special la femeile în vârstă cu scăderi moderate ale FEV1 și utilizarea frecventă a corticosteroizilor orali (CS)

- Astm cu debut ulterior, dar cu o durată lungă, foarte severă, rar atopică și cu obstrucție bronșică mai puțin reversibilă

La copii, SARP identifică patru grupuri: astm cu debut tardiv și funcție pulmonară normală; atopic cu debut precoce și funcție normală; atopic cu debut precoce și ușor și unul cu debut precoce și limitare avansată a fluxului de aer.

Pe de altă parte, analiza cohortei Leicester a inclus eozinofilia sputei și a distins patru grupuri: astm atopic cu debut precoce, astm non-eozinofil în obezitate, astm cu debut precoce și predominanță a simptomelor și astm cu debut tardiv și dominanță a inflamației.

Evaluarea pacienților cu astm dificil de tratat

1. Diagnosticul adulților cu AD dificil de controlat presupune mai întâi stabilirea dacă pacientul suferă de boală sau are un diagnostic alternativ.

Grupul de lucru recomandă ca la adulții cu astm bronșic sever, cu antecedente bune, evaluarea simptomelor și/sau rezultatelor studiilor anterioare și fără indicații specifice pentru tomografie computerizată de înaltă rezoluție (HRCT), astfel de numiri să fie prescrise numai în tabloul clinic atipic.

Prezentarea atipică poate include supraproducția mucusului, scăderea rapidă a funcției pulmonare, scăderea factorului de transfer de monoxid de carbon (DLCO) ****** și lipsa atopiei la copiii cu astm dificil de tratat.

În fiecare caz și cu o funcție pulmonară relativ conservată, se evaluează necesitatea de spirometrie cu test bronhodilatator și măsurarea capacității de difuzie, precum și testul de provocare bronșică cu metacolină/efort fizic.

Recomandarea pentru evaluare către centre specializate unde pacienții pot fi supuși unui diagnostic cuprinzător este importantă, deoarece studiile au arătat că 30-50% dintre cei diagnosticați inițial ca astm bronșic sever sunt definiți ca o boală dificil de controlat.

2. Factori deterioratori și boli însoțitoare. Nerespectarea tratamentului (32-56%) și tehnica slabă de inhalare trebuie luate în considerare la toți pacienții cu dificultăți de control.

Condițiile comorbide importante care pot contribui la severitatea astmului sunt atopia și alergia, rinosinuzita (75-80%), polipoza nazală, boala de reflux gastroesofagian (60-80%), obezitatea, fumatul, anxietatea și depresia.

Hipersensibilitatea la mucegaiuri, în special la Aspergillus fumigatus, prezintă un interes deosebit, deoarece poate fi legată de severitatea astmului. În plus, la pacienții cu astm sever sau dificil de control pe termen lung, ar trebui luate în considerare comorbiditățile induse de medicamente, în special CS inhalat și sistemic.

3. Determinarea fenotipului în vederea optimizării tratamentului. Aceasta este o nouă abordare a evaluării astmului, bazată pe înțelegerea faptului că astmul sever este o boală eterogenă cu curs clinic și răspuns terapeutic diferite.

Deși nu există definiții general acceptate ale fenotipurilor specifice astmului, identificarea anumitor caracteristici (inflamație eozinofilă, procese alergice/Th2, insensibilitate corticosteroidă și obezitate) poate duce la terapii mai eficiente și prognostic al bolii.

Eozinofilie spută pentru a monitoriza tratamentul. La adulții cu astm bronșic sever, tratamentul trebuie să se bazeze pe criterii clinice și nivelul eozinofilelor din spută (dacă este posibil pentru testare) și nu numai pe simptome clinice. Ca urmare a acestei recomandări, va fi posibil să se adapteze tratamentul mai adecvat și să se identifice pacienții cu astm sever, adecvat pentru terapiile orientate către Th2.

Cu toate acestea, recomandarea nu reflectă nivelul eozinofiliei din sânge sau al periostinei serice, care este un biomarker mai nou pentru activarea Th2. Valoarea eozinofilelor din spută ca marker de răspuns la terapia anti-IgE cu omalizumab este necunoscută, deși eozinofilia din sânge poate fi un bun predictor pentru determinarea răspunsurilor la acest tratament.

Nivelurile de oxid nitric expirat (FeNO) pentru a monitoriza terapia. Nu se recomandă utilizarea în mod obișnuit a FeNO pentru determinarea și monitorizarea tratamentului din cauza datelor limitate privind eficacitatea metodei la pacienții cu astm bronșic sever.

Studii recente privind eficacitatea anticorpilor interleukinici (IL) -13 și a tratamentului anti-IgE pot identifica FeNO ca un biomarker important pentru prezicerea unui potențial răspuns terapeutic.

Terapia modernă a astmului sever

Corticosteroizi inhalatori (ICS) și (orali) (OCS). S-a demonstrat că ICS îmbunătățește controlul astmului, funcția pulmonară și reduce incidența exacerbărilor, cu doze mai mari decât cele obișnuite necesare pentru a obține efectul terapeutic maxim în boala mai ușoară.

Datele privind variațiile individuale ale eficacității terapeutice a dozei ICS sunt mult mai puține, cu unele dovezi că dozele mari (> 2000 mcg/zi) pot fi mai eficiente în astmul sever (inclusiv cu efect sistemic de economisire a CS).

Exacerbările în astmul ușor până la moderat pot fi tratate în mod eficient cu doze mari de ICS, de obicei cu o creștere de patru ori a dozei de întreținere (echivalentul a 2400-4000 mcg de beclometazonă).

Cu toate acestea, acest lucru nu este adesea aplicabil în astmul sever, deoarece acești pacienți sunt deja în tratament de întreținere cu doze mari de ICS, astfel încât, în cazul eșecului medicamentelor standard, este adesea necesar să adăugați OCS.

Aproximativ o treime dintre pacienții cu astm bronșic sever sunt supuși tratamentului OCS regulat, mai mult de jumătate dintre aceștia urmând> 3 cursuri în anul precedent.

Nu există recomandări pentru momentul optim pentru începerea tratamentului cu CS sistemică. S-a demonstrat că triamcinolonul administrat muscular îmbunătățește inflamația eozinofilă, obstrucția bronșică și exacerbările, dar cu un risc crescut de fracturi, cataractă, supresie suprarenală și retard de creștere.

CS insensibilitate. Prin definiție, astmul sever include pacienții cu insensibilitate CS, cu o lipsă persistentă de control, în ciuda terapiei CS sau deteriorării controlului la reducerea sau întreruperea terapiei CS. La acești pacienți, ar trebui căutate terapii moleculare-țintă alternative pentru a modula inflamația și a îmbunătăți insensibilitatea CS.

Insensibilitatea CS poate fi variabilă și probabil depinde de mai multe mecanisme. Unii pacienți pot avea insensibilitate congenitală la CS, dar poate fi, de asemenea, asociată cu diferite comorbidități, cum ar fi obezitatea, nivelurile scăzute de vitamina D și inflamația non-eozinofilă (Th2 scăzută), în principal la adulți și fumatul. La copii, rolul acestor mecanisme patologice a fost mai puțin studiat.

Eozinofilia din sânge poate fi un marker adecvat pentru răspunsul terapeutic la CS, cu studii care arată că pacienții cu astm ușor până la moderat care au răspuns bine la doze moderate de ICS pentru a îmbunătăți FEV1 au avut o expresie ridicată a biomarkerilor Th2 în epiteliul respirator. cei care nu au avut o influență suficientă, nivelul a fost scăzut.

La pacienții cu insensibilitate CS, au fost studiate diferite medicamente cu proprietăți imunosupresoare, cum ar fi agenții care economisesc corticosteroizii - metotrexat, ciclosporină A și săruri de aur. Cu toate acestea, grupul de lucru nu a recomandat utilizarea metotrexatului la adulți și copii cu astm bronșic sever din cauza raportului benefic-risc nefavorabil.

Agoniști beta2 cu acțiune îndelungată (LABA). Mulți pacienți adulți și copii cu astm bronșic sever au obstrucție bronșică cronică persistentă în ciuda tratamentului ICS și a bronhodilatatoarelor cu acțiune rapidă și/sau lungă, astfel încât următorul pas terapeutic este creșterea dozei de ICS în combinație cu LABA, ceea ce îmbunătățește controlul comparativ cu monoterapia cu ICS.

Utilizarea frecventă a agoniștilor beta poate duce paradoxal la un control slab al astmului, cu o utilizare excesivă asociată cu creșterea mortalității.

În practica clinică, dozele și durata tratamentului la adulți și copii cu astm bronșic sever depășesc adesea cele recomandate, ceea ce face dificilă determinarea unei limite de doză superioară bine tolerată.

Teofilină cu eliberare lentă. La pacienții cu astm bronșic moderat, adăugarea de teofilină la ICS are ca rezultat îmbunătățirea controlului bolii. Într-un studiu la fumătorii cu astm și insensibilitate la CS, doze mici de ICS plus teofilină au dus la un control mai bun al debitului expirator și al bolii, dar nu au fost efectuate studii similare la copii sau adulți cu astm sever.

Antagoniști ai receptorilor leucotriene (LTRA). Montelukast nu este la fel de eficient ca LABA atunci când este adăugat la ICS pentru a preveni exacerbările care necesită OCS sau pentru a îmbunătăți simptomele astmului moderat.

Inhibitorii sintezei LTRA și leucotriene s-au arătat în studii că sunt oarecum eficace în funcția pulmonară atunci când sunt adăugați la ICS la adulții cu astm bronșic moderat până la sever, care nu sunt tratați cu LABA.

Două dintre aceste studii au fost efectuate în astmul sensibil la acidul acetilsalicilic, în care 35% dintre pacienți au primit OCS. În contrast, într-un studiu efectuat pe 72 de pacienți adulți nefenotipați cu astm bronșic sever care au primit LABA și ICS (dintre care unii au fost tratați și cu OCS), adăugarea de montelukast timp de> 14 zile nu a îmbunătățit rezultatele clinice.

Antagoniști muscarinici cu acțiune îndelungată (LAMA). Rezultatele noilor analize post-hoc ******* arată că adăugarea de bromură de tiotropiu ******** îmbunătățește funcția și simptomele pulmonare și reduce riscul de exacerbare severă la pacienții cu astm moderat până la sever ( indiferent de fenotipul clinic) care nu sunt bine controlate cu ICS cu doză moderată până la mare cu sau fără LABA.

Analizele au evaluat siguranța și eficacitatea tiotropium adăugat la un alt tratament de întreținere comparativ cu placebo la o gamă largă de pacienți cu AD, indiferent de nivelurile de IgE și eozinofil, iar datele au arătat că adăugarea de tiotropium a îmbunătățit semnificativ funcția pulmonară, controlul simptomelor., evaluat prin cele șapte întrebări ACQ-7 și a redus riscul de exacerbări.

Analizele post-hoc se bazează pe datele din cele două studii clinice PrimoTinA-astm și cele două studii MezzoTinA-astm *********, care fac parte din programul la scară largă UniTinA-astm și dovedesc eficacitatea și bună tolerabilitate a tiotropiumului în fiecare grup terapeutic.

Terapie anti-IgE. Este recomandată experiența terapeutică cu includerea omalizumab la adulți și copii, pe baza beneficiilor clinice dovedite la unii pacienți cu astm alergic sever.

Pacienții (adulți și copii>/= 6 ani) cu astm sever care sunt luați în considerare pentru tratamentul cu omalizumab trebuie să fi confirmat astmul alergic dependent de IgE, necontrolat în ciuda tratamentului farmacologic și non-farmacologic optim și a evitării adecvate a contactului cu alergenii și a nivelurilor ridicate de IgE serică totală.

Răspunsul la tratament (control îmbunătățit, exacerbări reduse și costuri de sănătate neplanificate, îmbunătățirea calității vieții) ar trebui evaluat în mod regulat și se consideră că, dacă nu există un răspuns în termen de patru luni de la începerea tratamentului, administrarea ulterioară a omalizumab să fie eficientă.

Metotrexat. Nu se recomandă utilizarea metotrexatului la adulți și copii cu astm bronșic sever. Datorită riscului de reacții adverse și a necesității unei monitorizări atente, includerea metotrexatului (după o hemoleucogramă completă cu număr diferențiat, teste ale funcției hepatice, creatinină serică și DLCO) trebuie limitată la centre specializate și numai la pacienții care au nevoie de aportul zilnic de OCS.

Antibiotice macrolide. Utilizarea lor nu este recomandată pentru tratamentul astmului sever la adulți și copii (cu excepția tratamentului bronșitei, sinuzitei sau altor infecții bacteriene), pentru a preveni dezvoltarea rezistenței la antibiotice macrolide și a beneficiilor clinice incerte.

Antifungice. Se recomandă utilizarea la adulți cu astm bronșic sever și exacerbări recurente ale aspergilozei bronhopulmonare alergice (ABPA), dar nu și pentru tratamentul astmului bronșic sever fără ABPA, indiferent de sensibilizarea fungică (test de înțepătură pozitivă a pielii sau IgE specific în ser).

Termoplastie bronșică. Este recomandat pentru utilizare numai la pacienții bine vizați, în centre foarte specializate și bine stabilite în metodă. Acest lucru este necesar pentru a preveni efectele adverse, reflectă dificultatea în selectarea pacienților cu beneficii potențiale și are o îmbunătățire incertă a simptomelor și a calității vieții.

Noi terapii pentru astmul sever. Eterogenitatea astmului cronic sever cu diferite mecanisme subiacente (sau endotipuri) arată că fenotiparea pacienților și personalizarea terapiei pot duce la rezultate mai bune și la mai puține efecte secundare.

Noile abordări includ medicamente anti-Th2, cum ar fi anticorpul anti-IL-5 (mepolizumab), anti-IL5Ralpha (benrazilumab), anti-IL-13 (lebrikuzimab) și anti-IL-4Ralpha (dupilumab).

Aceștia vizează pacienții cu eozinofilie și, în unele cazuri, cei care exprimă niveluri ridicate de biomarkeri Th2, cum ar fi periostina serică. Perspectivele sunt mai puțin clare pentru pacienții care nu au o expresie ridicată a Th2 și sunt necesari markeri mai validați pentru astmul non-eozinofil.

** GINA - Inițiativă globală pentru astm http://ginasthma.org

*** Într-un studiu recent al pacienților cu astm persistent în 10 țări europene, costurile (pentru medicamente, vizitele medicului, testele și spitalizările și costurile legate de pierderea productivității și zilele pierdute) pentru pacienții cu astm necontrolat (conform GINA), sunt 2.281 EUR, comparativ cu 509 EUR la pacienții controlați, ceea ce determină necesitatea unei mai bune înțelegeri a astmului sever și a căutării unor terapii mai eficiente.

****** DLCO sau TLCO (capacitatea de difuzie pulmonară sau factorul de transfer pentru monoxidul de carbon este gradul în care oxigenul trece din alveolele plămânilor în sânge

******* Rezultatele au fost prezentate la reuniunea anuală a Academiei Americane de Alergologie, Astm și Imunologie (AAAAI) http://www.aaaai.org

********* PrimoTinA-astm (1 și 2) a studiat Spiriva Respimat ca terapie adjuvantă la adulții cu astm care au rămas simptomatici în ciuda tratamentului cu doze moderate până la mari ICS/LABA

MezzoTinA-astmul (1 și 2) a studiat Spiriva Respimat ca terapie adjuvantă la adulții cu astm care au continuat să fie simptomatici în ciuda terapiei ICS moderate.

Pentru mai multe informații: Revista MD