Dr. Tsvetelina Velikova, MD; UMBAL „Sf. Ivan Rilski ”- traducere și rezumat

pentru

Enteropatia cu gluten (boala celiacă) este rezultatul unei modificări a sistemului imunitar
toleranța mucoasei intestinale la gluten, în special la ingredientul său solubil în apă gliadină. În mod normal, se observă mecanisme de supresie în intestin care asigură o lipsă de răspuns imun la proteinele inofensive din dietă. La pacienții predispuși la boala celiacă, aceste mecanisme de suprimare a răspunsurilor imune la glutenul în general netoxic în cereale sunt afectate.

Studiile epidemiologice au identificat ca factori de risc sever genotipurile HLA-DQ2.5, HLA-DQ8 și HLA-DQ2.2, Suedia ca țară de reședință, sexul feminin și istoricul familial al bolii, în timp ce nivelul de educație și vârsta mamelor la nașterea, precum și fumatul în timpul sarcinii nu sunt asociate cu riscul de a dezvolta boala celiacă.

Deoarece boala este declanșată de o dietă fără gluten, terapia principală pentru acești pacienți este o dietă fără gluten care trebuie urmată pe tot parcursul vieții. Adesea pacienții nu aderă strict la aceasta, ceea ce duce la exacerbarea simptomelor. Nu trebuie trecut cu vederea faptul că unii pacienți nu răspund cu remisie la dieta lor și mențin un titru ridicat de autoanticorpi. Acestea sunt expuse riscului de a dezvolta limfoame la nivelul intestinului. Din aceste motive, se caută noi opțiuni pentru terapie și vindecarea definitivă a bolii.

Patogeneza bolii celiace a făcut obiectul unor cercetări intensive în ultimii ani și nu au fost elucidate toate mecanismele de debut și menținere a bolii. Se consideră că răspunsul la gluten este de regulă reglat de acțiunea citokinelor supresive (TGF-β și IL-10) secretate de diferite subtipuri de celule T reglatoare (limfocite Tregs Foxp3 +) în mucoasă.

Interesant este că mucoasa inflamată a intestinului subțire la pacienții cu boală celiacă, pe lângă citokinele proinflamatorii, cum ar fi IL-15 și IL-21, conține, de asemenea, niveluri mai ridicate de IL-10 și un număr crescut de Treg comparativ cu persoanele sănătoase. Având în vedere rolul central al mecanismelor imunității adaptive în boala celiacă, dezvoltarea strategiilor de suprimare a activării celulelor T induse de gliadină reprezintă principalul obiectiv al eforturilor de restabilire a toleranței la gluten la acești pacienți.

Diverse strategii imunomodulatoare au fost studiate în ultimii ani. Deși au fost dezvoltate un număr mare de modele experimentale in vitro pentru reducerea inflamației mucoasei la pacienții cu boală celiacă, un număr limitat a fost discutat pentru includerea în studiile clinice, iar NexVax2 este singura imunoterapie experimentală pe bază de gliadină pentru boala celiacă care a supraviețuit. studii clinice (identificator ClinicalTrials.gov: NCT00879749).

Vaccinul NexVax2, care include trei peptide gluten imunodominante, este utilizat pentru desensibilizarea pacienților care au dezvoltat deja boala celiacă. Vaccinul este administrat subcutanat sau intradermic și are ca scop obținerea unui răspuns tolerant la gluten. În prezent nu sunt disponibile date privind beneficiile clinice ale vaccinului, dar au fost găsite date încurajatoare privind restabilirea toleranței mucoasei.

Administrarea intradermică a peptidelor vaccinale imunogene care conțin epitopi specifici glutenului și responsabilă pentru imunotoxicitatea sa are ca rezultat prezentarea antigenică a peptidei de către celulele tolerogene care prezintă antigen. La rândul lor, în loc să activeze limfocitele T citotoxice, duc la promovarea Treg-urilor specifice gliadinei, care restabilesc toleranța intestinală la gluten.

În timp ce vaccinul NexVax2 va fi utilizat la pacienții cu boală celiacă, sunt încă căutate opțiuni pentru a preveni apariția bolii. Studiul TEDDY de 5 ani (Determinanții de mediu ai diabetului la tineret), realizat în 6 centre de cercetare din Statele Unite și Europa (Finlanda, Germania, Suedia), care a implicat 6.436 de copii, a examinat diferiți factori epidemiologici pentru dezvoltarea diabetului de tip 1 la copii, inclusiv alăptarea și hrănirea cu gluten. Dintre aceștia, 773 (12%) au testat pozitiv pentru autoanticorpi la transglutaminaza tisulară (anti-tTGA) și 307 (5%) au fost diagnosticați cu boală celiacă (prin biopsie).

Vârsta medie la momentul introducerii cerealelor care conțin gluten era de 26,1 săptămâni. Doar 6% dintre copii au fost introduși în gluten înainte de vârsta de 4 luni, în timp ce 58% au primit prima porție de gluten după vârsta de 6 luni. În acest studiu, introducerea glutenului înainte de 4 luni sau după 6 luni nu a avut niciun efect asupra riscului de a dezvolta boala celiacă la copii.

În ceea ce privește alăptarea - durata medie a acesteia în grupul de copii studiat este de 34,7 săptămâni. În comparație cu sugarii care au întrerupt alăptarea înainte de administrarea glutenului, sugarii care au fost alăptați mai mult de o lună după consumul de gluten au avut un risc de 1,23 ori mai mare (IC 95%, 1,05 - 1,44) pentru prezența anticorpilor anti-tTG, dar nu este asociat cu un risc mai mare de a dezvolta boala celiaca.

Alte vaccinuri alternative pentru NexVax2 se bazează pe principiul prevenirii apariției bolii prin nerecunoașterea gliadinei ca proteină „periculoasă”. Utilizarea unui analog peptidic ciclic sau dimeric al gliadinei care blochează legarea moleculei HLA responsabile (în peste 95% HLA-DQ2.5) la epitopul gliadină imunodominantă. Astfel, gliadina prinsă în mucoasă nu va fi recunoscută de molecula HLA, deoarece va fi inaccesibilă.

Dacă nu se efectuează recunoașterea incorectă între peptidele gliadinei și celulele corespunzătoare care prezintă antigen care transportă moleculele HLA, nu va apărea un răspuns imun dăunător excesiv la gluten. Limfocitele T citotoxice specifice Gliadinului și deteriorarea corespunzătoare a mucoasei intestinului subțire nu vor fi activate.

Datele din studii recente arată că numărul de celule T reglatoare intestinale crește la pacienții cu boală celiacă, dar funcția lor este limitată de citokine precum IL-15 și IL-21. Prevenirea bolii prin limitarea factorilor de risc de mediu (momentul introducerii glutenului, etc.) este de mică importanță până acum. Vaccinurile de prevenire a bolilor bazate pe HLA, precum și cele care utilizează peptide gliadine modificate pentru a restabili toleranța imună pierdută la gluten în dietă, sunt promițătoare. Cu toate acestea, rămâne de demonstrat eficacitatea lor clinică.

Surse:
1. Rossi M. Vaccinarea și alte strategii imunomodulatoare antigen-specifice în boala celiacă. Dig Dis. 2015; 33 (2): 282-9. doi: 10.1159/000369511. Epub 2015 22 aprilie.
2. GRUPUL DE STUDIU TEDDY. Vârsta la gluten Introducere și risc de boală celiacă
Pediatrie. 2015; 135: 239-245