M. Georgieva 1, Kr. Koleva 1, N. Rasheva 1, A. Atanasova 1,

adolescenți

D. Bliznakova 2

1 a doua clinică pentru copii, clinică de gastroenterologie

1 Prima clinică pentru copii, Spitalul Universitar „St. Marina ”Varna, MU - Varna

Boala Wilson este o boală rară, genetică, autozomală recesivă (mutații ale genei ATP7B pe locusul cromozomului 13, 13q 14, 3) cauzată de excreția afectată a cuprului (Cu) și a acumulării intracelulare ulterioare care duce la afectarea ficatului și a creierului. alte organe. Frecvența BW (homozigoți) este de 1/30 000 la nivel mondial, iar purtătorul genei este de 1/90. În copilărie, acesta reprezintă 8,9% din totalul afecțiunilor hepatice cronice [1, 2, 3, 14].

Boala Wilson

Tabloul clinic se dezvoltă între anii 6 și 20 (foarte rar mai devreme), dar poate începe mai târziu - până în anul 40 (după această vârstă este aproape exclus). Trece prin două faze - boala asimptomatică și manifestată clinic.

Faza bolii manifestate clinic poate apărea sub formă acută sau abdominală (6-14 ani) - edem, osteoartrită sau sindrom hemolitic. Faza cronică poate fi - mixtă (clasică), hepatică sau nervoasă (sindromul akinezis-hipertensiv, boala Wilson, 14-20 ani; sindrom hiperkinezic-diskinezic, boala Westphal-Strumpell, 20-40 ani) [1, 2, 14]:

  • Ficatsimptome: asimptomatic cu transaminaze ușor crescute, debut mai acut (hepatită acută), hepatită fulminantă, hepatită cronică activă, ciroză hepatică, hepatosplenomegalie asimptomatică.
  • Simptome neurologice: tremor, incoordonare, mers instabil, distonie, grimase, disartrie, disfagie, sindrom Parkinson sever.
  • Simptome oculare: Inel Kayser-Fleischer, cataractă de floarea soarelui.
  • Alții:
  • general - sindrom asthenoadynamic, febră;
  • hematologic - anemie hemolitică neautoimună (acumularea de cupru în eritrocite), trombocitopenie, leucopenie;
  • os - osteoporoză, osteomalacie, fracturi spontane, poliartrită;
  • tulburări psihiatrice - agresivitate, depresie, fobii;
  • renală - nefrită, calculoză.

Modificări nefrologice în BU

Cu este cunoscut faptul că este un element cheie în funcția celulară, dar dacă este prezent în mod liber în organism, este extrem de toxic și poate provoca modificări celulare ireversibile în diferite organe și sisteme. Încă din anii 1940, au apărut primele rapoarte de implicare a rinichilor în BU [14]. În 1957, A. G. Bearn, T. F. Yü, A. B. Gutman au descris starea sistemului renal la pacienții cu BW [5]. Implicarea renală în BU, caracterizată prin hipercalciurie, a fost descrisă pentru prima dată de Litin în 1959 [8, 13].

Tulburările renale din BU sunt împărțite în două grupuri - manifestarea bolii și complicația tratamentului cu D-penicilamină. Hematuria, proteinuria și nefrocalcinoza sunt observate atât ca manifestare a bolii, cât și ca complicații ale tratamentului [1, 5, 14].

Manifestările bolii

Implicarea nefrologică la pacienții cu BU se manifestă prin tulburări ale funcțiilor glomerulilor și tubulilor [1, 5, 12]. Diferite grade de azotemie sunt raportate la aproximativ 20% dintre pacienți. Filtrarea glomerulară este redusă cu 10-14%. Acumularea de cupru în celulele tubulilor renali duce la disfuncții tubulare. Tulburările sunt similare cu sindromul Fanconi - adică. există acidoză tubulară proximală [1]. Această descoperire a fost descrisă de Uzman și Denny-Brown în 1948 și confirmată de mulți alți autori [1, 5]. Este diagnosticată pierderea de aminoacizi, glucoză, calciu și fosfați [1]. Aceasta duce la nefrocalcinoză și nefrolitiază [1, 4, 18].

H. Zhuang XH și colab. descrieți implicarea renală la 25 dintr-un total de 85 de copii cu BU [19]. Sunt excluși cei cu insuficiență renală pe fondul D-penicilaminei. Autorii au identificat 7 pacienți cu simptome de debut ale bolii renale, 5 - cu edem, 1 - cu hematurie severă și 1 - cu hemoliză acută și insuficiență renală acută. 12/25 - au proteinurie, 14/25 - hematurie, 5/25 - proteinurie și hematurie. Hiperglucozurie și creșterea N-acetil-beta-D-glucozaminidazei urinare au fost observate în 4/25 și creșterea ureei și creatininei în sânge în 5/25. Ecografia abdominală a arătat rinichi măriți la 3/25 de pacienți. Biopsia renală prezintă proliferare mezangială difuză și depozite de IgA în regiunea mezangială la 1/25 din copii [19].

În alte cazuri, există acidoză tubulară renală distală cu hipercalciurie și simptomele clinice rezultate - dezvoltare fizică afectată, pubertate întârziată, astenie, fracturi osoase, polidipsie, poliurie, Ca urinar ridicat, tulburări ale clearance-ului glomerular, nefrocalcinoză. S-a sugerat că hipercalciuria este asociată cu hipercupriuria [8].

Se știe puțin despre nivelurile de excreție urinară de Cu și Zn la copiii cu boală renală proteinurică. S. Khan și colab. descrie un caz de proteinurie semnificativă la un adolescent diagnosticat cu sindrom Alport, în care ulterior a fost demonstrată BU. Sindromul Alport se manifestă prin glomerulopatie datorată depunerii de colagen anormal de tip 4 în membrana glomerulară, care predispune la dezvoltarea glomerulosclerozei [11].

Complicarea tratamentului cu D-penicilamină

D-penicilamina este un aminoacid care conține sulf care leagă Cu de excreția urinară ulterioară. Printre efectele secundare renale ale medicamentului se numără proteinuria și sindromul nefrotic [10, 15]. Proteinuria poate apărea în orice moment - după 6 săptămâni de la începerea tratamentului, până la ani de la începerea tratamentului. Aproximativ 60-70% dintre pacienții cu proteinurie pot dezvolta sindrom nefrotic. După întreruperea tratamentului cu D-penicilamină, proteinuria poate scădea treptat, dar la 40% dintre pacienți rămâne și se observă o boală renală progresivă [16, 17].

În 1977, A. M. Davison și colab. descrieți insuficiența renală în timpul tratamentului cu D-penicilamină la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Ei au analizat literatura publicată și au constatat că din 1956, când a fost introdus acest medicament, au fost colectate date despre efectele sale secundare. Încă din 1959 și 1964 au apărut primele publicații despre proteinurie indusă de D-penicilamină. Autorii au descoperit că proteinuria (în cazuri rare, hematuria) a fost oarecum legată de doza de medicament. Biopsia renală a evidențiat depuneri minore de amiloid și/sau artrită ușoară cu glomerulonefrită [7].

În 2012, G. Theodoni și colab. a descris un caz al unui băiat de 11 ani cu BU tratat cu D-penicilamină, la care proteinuria a fost diagnosticată și biopsia renală a dezvăluit glomerulonefrita membranoasă. După întreruperea D-penicilaminei și includerea clorhidratului de trientină, proteinuria a dispărut și constatarea histologică a revenit la normal [17].

În plus, descoperirea de anticorpi citoplasmatici anti-mieloperoxidază (ANCA), glomerulonefrită pozitivă în dezvoltare rapidă a fost descrisă la mai mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă și scleroză sistemică la care a fost utilizată D-penicilină. Cu toate acestea, se crede că o astfel de glomerulonefrită se dezvoltă în aceste boli fără tratament cu D-penicilineamină [17]. F. Bienaimé și colab. descrie glomerulonefrita asociată ANCA la un pacient cu BW tratat cu D-penicilamină [6].

Diagnosticul BU

Studii: transaminaze normale sau ridicate, în 80% - ceruloplasmină scăzută (tulburare conjugată), niveluri scăzute de cupru din sânge, niveluri ridicate de cupru în urină de 24 de ore, niveluri ridicate de cupru în țesutul hepatic; analiza genetică (homozigotă pentru mutația corespunzătoare în ATP7B); examinarea ochilor; biopsie hepatică - proliferarea căilor biliare, degenerarea grasă, acumularea de cupru în hepatocite (colorare specială), până la ciroză macronodulară; tomografie computerizată și imagistică prin rezonanță magnetică - modificări nespecifice în ganglionii bazali [1, 2, 9].

Diagnosticul se face ca o combinație de simptome: simptome hepatice și/sau neurologice cu inel Kayser-Fleischer prezent, ceruloplasmină scăzută, niveluri crescute de cupru în urină și ficat. Inelul Kayser-Fleischer este considerat a fi patognomonic pentru copilărie. Este necesar să se excludă alte boli cronice ale ficatului. În hemoliza acută cu o cauză nespecificată sau hepatită fulminantă acută, BU ar trebui, de asemenea, luată în considerare [1, 9].

La copiii cu BU, este obligatorie monitorizarea de rutină a funcției renale pentru afectarea renală - urină, calciu în urină, microalbuminurie, excreție de Zn și Cu, ecografie abdominală [11, 17]. Mai ales dacă sunt tratați cu D-penicilamină [17].

Tratamentul BU

Tratamentul BU este aplicat la toți pacienții din momentul dovedirii bolii până la sfârșitul vieții. Se compune din:

  • dietă - alimente cu conținut limitat de Cu (curcan, ciuperci, ciocolată, cacao, fructe uscate, nuci, ficat, fructe de mare) [2];
  • aportul de chelatori (medicamente care extrag Cu din organism - D-penicilamină (D-penicilamină (cuprenil) 15-20 mg/kg/24h), clorhidrat de trientină (trientină 20mg/kg/24h). Cu și suplimentar - complexe cu albumină, Cu în fluxul sanguin (în forme acute cu simptome cerebrale) [1, 9, 14].

Îmbunătățirea are loc lent - timp de aproximativ 3-4 ani, după care se trece la un regim terapeutic de întreținere. Efectele secundare sunt observate - reacții alergice, chimiotoxice și nefrotoxice. Aceasta necesită uneori întreruperea preparării și continuarea cu medicația Zn (Zn acetat 25-50 mg/24h elementar), reducând absorbția Cu (aproape fără efecte secundare). Vitamina B6 este utilizată împreună cu D-penicilamina pentru a preveni deficiența de piridoxină. În caz de afectare renală datorată D-penicilaminei, aceasta se oprește imediat și se continuă terapia cu trientină, iar în cazuri rare - cu preparat Zn [2, 14]. În caz de eșec al terapiei medicamentoase sau al hepatitei fulminante, este indicat transplantul de ficat (prevenirea grefei hepatice) [14].

Prognoza BU

Cu un diagnostic precoce de BU (înainte de apariția inelului Kayser-Fleischer) și o terapie aplicată corect, pacientul trăiește o calitate a vieții lungă și bună. Manifestările renale ale bolii și complicațiile renale în timpul tratamentului cu D-penicilamină pot duce la dizabilități nedorite și chiar la deces. Prin urmare, se recomandă monitorizarea strictă a funcției renale a pacienților timp de mulți ani. În orice proteinurie inexplicabilă cu/fără sindrom de edem, hematurie, hipercalciurie, constelație tipică sindromului Fanconi la copiii și adolescenții mai mari, BU trebuie luat în considerare în planul de diagnostic diferențial.