Dedicat memoriei luminoase a dr. Zaharina Dimitrova (1873-1940), care a descris mai întâi cu precizie structura microscopică a glandei pineale

Melatonina este o moleculă larg răspândită în natura vie. Filogenetic, acest hormon face parte dintr-unul dintre cele mai vechi mecanisme de semnalizare. Melatonina se găsește în bacterii, organisme unicelulare, alge, în diferite părți ale plantelor, la vertebrate și nevertebrate. Au fost demonstrate diferite funcții fiziologice ale melatoninei la om, cum ar fi un regulator al ritmurilor circadiene, somnului și stării de veghe, activității sexuale și funcției reproductive. De asemenea, are efecte imunomodulatoare și citoprotectoare, precum și activitate antioxidantă. 1

Melatonina - biosinteză, eliberare și metabolism

La om, melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamină) (Fig. 1) este sintetizată în principal în celulele glandei pineale, dar biosinteza sa are loc și în retină, celulele măduvei osoase, trombocite, limfocite, tractul gastro-intestinal, piele. 2-8 Secreția de melatonină este sincronizată cu ritmul circadian (luminos/întunecat), atingând un maxim pe timp de noapte (

200 pg/ml) și valori minime în timpul zilei

hormon

figura 1. Secreția de melatonină - fiziologie. Amnon Vrzezinski, „Melatonina la om”, NEJM 1997; 336 (3): 186-195.

Precursorul biosintezei melatoninei în pinealocite este triptofanul aminoacid esențial (AK) (Fig. 2). Acesta din urmă este hidroxilat în 5-hidroxitriptofan, care este convertit în amina biogenică serotonină prin decarboxilare. Ca urmare a acțiunii enzimelor N-acetiltransferază și O-metiltransferază, serotonina este transformată în melatonină. 3, 4

Figura 2. Melatonina - un mecanism de acțiune la nivel celular. Amnon Vrzezinski, „Melatonina la om”, NEJM 1997; 336 (3): 186-195.

Biosinteza melatoninei în pinealocite este supusă periodicității circadiene - cu activitate ridicată noaptea și scăzută în timpul zilei. Reglarea acestui proces la mamifere se efectuează la nivelul retinei - nucleul suprachiasmatic din hipotalamus. Deși biosinteza melatoninei are loc în diferite părți ale corpului, pinealocitele sunt principalele celule responsabile de circulația nivelurilor de melatonină. 9, 10, 11 Biosinteza și eliberarea melatoninei sunt induse de neurotransmițătorul norepinefrină. Aceste procese apar la viteza maximă în timpul nopții și sunt inhibate în timpul zilei, deoarece întârzierea ușoară a fotoreceptorilor retinieni are loc în lumină și eliberarea de norepinefrină este inhibată. În întuneric, fotoreceptorii eliberează norepinefrină și activează biosinteza și eliberarea melatoninei, care intră rapid în circulație prin difuzie pasivă. 10, 11 Rata eliberării sale este atât de mare încât nivelurile sanguine ale hormonului sunt adesea folosite ca indice pentru biosinteza sa. La adulți, eliberarea de melatonină atinge niveluri maxime între orele 2 și 4 noaptea.

Nivelurile serice de melatonină variază în funcție de vârstă, atingând valori maxime între primul și al treilea an de viață, după care scad treptat. 11 Hormonul traversează barierele morfofiziologice cunoscute (sânge-creier și placentară), precum și structurile membranei celulare. 9 Melatonina circulantă este metabolizată de monooxigenazele hepatice (CYP 1A2, CYP1A1, CYP1B1) prin hidroxilare și conjugare ulterioară cu sulfat sau acid glucuronic și se excretă în urină sub forma 6-sulfatoximelatoninei. Timpul său de înjumătățire plasmatică este de 0,5 până la 5,6 minute. 11

Mecanismul de acțiune și efectele fiziologice

Melatonina îndeplinește funcții fiziologice importante - reglarea somnului și a ritmurilor circadiene, maturizarea și reproducerea sexuală, acțiunea imunomodulatoare și participarea la procesele de creștere și îmbătrânire a tumorii. Acțiunea melatoninei este mediată de două tipuri principale de receptori legați de membrană, despre care se crede că reglează funcția retiniană, ritmurile circadiene și reproducerea. 11, 12, 13 Melatonina sa dovedit a fi, de asemenea, un ligand al receptorilor retinoizi intracelulari și, de asemenea, leagă proteina citosolică calmodulină și afectează căile de semnalizare dependente de Ca 2+. 14 Analiza autoradiografică a relevat receptori de melatonină în diferite regiuni ale creierului, ovarelor și vaselor de sânge. 15, 16, 17, 18 Se presupune că receptorii neuronali reglează ritmurile circadiene, receptorii non-neuronali - funcția de reproducere, iar cei din țesuturile periferice sunt implicați în controlul ritmului cardiac și al temperaturii corpului. 10, 18

Reglarea somnului și a ritmurilor circadiene. Eliberarea ciclică a melatoninei din glanda pineală este rezultatul semnalelor neuronale periodice generate în nucleul suprachiasmatic (ceasul biologic) al hipotalamusului. Noaptea, în absența luminii, noradrenalina este eliberată din terminațiile nervoase simpatice intrapineale, care activează biosinteza melatoninei printr-un mecanism de semnalizare mediat de receptor până când se ating valorile maxime. În timpul zilei, captarea semnalelor luminoase din celulele fotosensibile ale retinei suprimă eliberarea de norepinefrină și, ulterior, producția de melatonină, care atinge niveluri minime. Aceste ritmuri de melatonină cu reglare precisă de 24 de ore conțin informații despre zi (niveluri scăzute de melatonină) și noapte (niveluri ridicate de melatonină). 9, 10, 18 S-a constatat că administrarea de melatonină accelerează somnul, precum și durata și calitatea somnului. 19, 20

Pubertatea și reproducerea. Ipoteza potrivit căreia funcția pineală este legată de pubertate datează din 1898, când a fost descris un caz al unui băiat de 4,5 ani, matur sexual, cu funcție pineală sever redusă. 21 O serie de astfel de cazuri sugerează că, pe de o parte, deficiența de melatonină este asociată cu activarea funcțiilor hipofizo-gonadale. Pe de altă parte, niveluri crescute de melatonină serică au fost găsite în cazurile de hipogonadism hipogonadotrop. Se crede că melatonina stimulează în mod direct funcția ovariană, biosinteza progesteronului și participă la reglarea intraovariană a steroidogenezei. 23, 24

Melatonina - un antioxidant multifactorial. În plus față de monooxigenazele hepatice, melatonina poate fi metabolizată intra și extracelular printr-un mecanism non-enzimatic prin absorbția directă a radicalilor liberi sau prin alte molecule oxidative la 3-hidroximelatonină ciclică și derivați ai kinuraminei. ) și N1-acetil-5-metoxichinuramina (AMK) sunt responsabile de acțiunea antioxidantă directă a acestui hormon (Fig. 2).

Un interes deosebit în ultimii ani sunt așa-numitele. efectele mitocondriale ale melatoninei. Lanțul respirator mitocondrial este principala sursă de oxigen activ și forme de azot din celulă. O izoformă mitocondrială specifică a NO sintazei este responsabilă pentru producerea de NO • - un regulator fiziologic al respirației celulare și al producției de ATP. S-a constatat că o creștere a NO • peste nivelurile fiziologice poate inhiba complexele I, III și IV ale lanțului respirator, cu declanșarea ulterioară a oxidării radicalilor liberi și deteriorarea proteinelor mitocondriale și a ADNm. Melatonina la concentrații apropiate de fiziologice (1 nM) inhibă peroxidarea lipidică a structurilor membranei în mitocondrii și protejează împotriva deteriorării oxidative a ADNm și proteinelor. Pe de altă parte, melatonina afectează componentele active redox din mitocondrii, reducând astfel producția de NO • și menținând nivelurile normale de glutation și coenzima Q10 reduse. 40-44

Un alt aspect al acțiunii antioxidante a melatoninei este efectul său potențator asupra antioxidanților clasici (ascorbat, α-tocoferol, glutation redus) și participarea sa ca donator de electroni la regenerarea lor. 39, 44 Capacitatea antioxidantă a melatoninei este de 5-15 ori mai mare decât cea a glutationului redus. 45 Un alt avantaj față de antioxidanții clasici este că nu are activitate prooxidantă dovedită. Toți antioxidanții clasici sunt activi într-o stare redusă. După captarea oxidanților, aceștia se oxidează și necesită un transfer de electroni care implică un alt antioxidant, de obicei glutation redus, pentru a regenera forma redusă. În anumite condiții (într-o stare oxidată), ele pot oxida non-enzimatic biomoleculele celulare și pot declanșa un proces de oxidare a radicalilor liberi. În acest sens, antioxidanții clasici sunt potențiali prooxidanți. În schimb, melatonina nu „consumă” glutation redus pentru regenerare, ci este transformată în produse care prezintă, de asemenea, activitate antioxidantă. 44, 46

Cu aproximativ trei secole în urmă, filosoful francez Rene Descartes a descris glanda pineală drept „sediul sufletului”, dar a trecut o perioadă lungă de timp de atunci și abia la sfârșitul anilor 1950 a fost identificată melatonina, o substanță secretată de glanda pineală. Acum se știe că melatonina este un neurohormon care joacă un rol cheie în reglarea ritmurilor circadiene, a somnului și a stării de veghe, a reproducerii, a creșterii tumorii și a îmbătrânirii. „Rolul său tăcut” în fiziologia și fiziopatologia umană este încă neclar, dar tot ceea ce s-a spus până acum definește semnificația sa ca un hormon al cărui rol și semnificație depășește somnul și ritmurile circadiene.

Literatură

Conectați-vă sau înregistrați-vă gratuit pentru a accesa conținutul complet și articolele revistei în format PDF.