Dr. Vera Karamfilova
Clinica de endocrinologie, Spitalul Universitar „Alexandrovska”, Departamentul de Medicină Internă, Facultatea de Medicină, MU-Sofia

Steatoza nealcoolică (NASB) este cea mai frecventă boală hepatică la nivel mondial, cu o incidență crescândă pe măsură ce obezitatea și sindromul metabolic (SM) cresc [1]. Include o gamă largă de modificări ale ficatului cu severitate variabilă: steatoză nealcoolică, hepatită steatotică nealcoolică (NASH) cu sau fără fibroză, ciroză și carcinom hepatocelular, precum și o serie de anomalii metabolice, cum ar fi SM, diabetul de tip 2 mellitus (boli de inimă) și boli de inimă. GCC).

Incidența NASB este între 20-40% din populația adultă din lumea occidentală și între 10-20% în țările asiatice, iar acest procent tinde să crească la nivel mondial. Persoanele cu NASB au supraviețuirea redusă, cu o mortalitate crescută asociată atât cu complicațiile cirozei hepatice, cât și cu carcinomul hepatocelular și cu BCV [2,3] .

Manifestarea clinică, severitatea și evoluția naturală a NASB sunt diferite și depind de o serie de factori de mediu și predispoziție genetică (Fig. 1). NASB este considerat o manifestare hepatică a SM, rezistența la insulină jucând un rol central în patogeneza ambelor boli.

Figura 1: Principalii factori pentru dezvoltarea NASB

către NASH

Factorii de risc metabolici pentru NASB includ componentele SM [4]:

  • Tipul central de obezitate (circumferința taliei ≥94 cm pentru bărbați, ≥80 cm pentru femeile de rasă europeană).
  • Glucoză de post ≥5,6 mmol/l sau tratament pentru DM2.
  • Trigliceride> 1,7 mmol/l.
  • Colesterol HDL [5] .

Obezitatea este centrală atât în ​​procesele inițiale care conduc la steatoză simplă, cât și în etapele ulterioare ale progresiei către NASH, ciroză și HCC. Când capacitatea țesutului adipos de a stoca excesul de energie este redusă, ca în obezitate sau în condiții în care nu există țesut adipos (lipodistrofie), funcția adipocitelor este preluată de celulele hepatice. Hepatocitele depozitează excesul de grăsime în principal sub formă de trigliceride, ceea ce duce la dezvoltarea steatozei hepatice. Prezența excesului de SMC circulant ca urmare a lipolizei accelerate și a depunerii reduse a acestora în țesutul adipos subcutanat poate duce la acumularea ectopică de grăsime nu numai în ficat, ci și în mușchiul scheletic cu dezvoltarea IR multiorganic [10]. Substratul major pentru trigliceridele hepatice este derivat în principal din aportul alimentar (aproximativ 15%), lipoliza țesutului adipos (aproximativ 60%) și lipogeneza de novo în hepatocitele din alte surse, în principal glucide (aproximativ 25%) [11]. .

Lipotoxicitatea și glucotoxicitatea sunt două procese care încep în hepatocite în condiții de niveluri ridicate atât de lipide, cât și de carbohidrați și joacă un rol central nu numai în dezvoltarea steatozei obișnuite, ci și în progresia ulterioară către NASH.

Mecanismele fiziopatologice care leagă gluco- și lipotoxicitatea de NASB includ afectarea mitocondrială, stresul reticulului endoplasmatic și stresul oxidativ. Mai mult, eliberarea CMS din adipocitele disfuncționale și rezistente la insulină are ca rezultat lipototoxicitatea indusă de acumularea ectopică a metaboliților toxici, rezultând activarea mai multor căi inflamatorii, disfuncție celulară și lipoapoptoză.

Lipsa potențialului de hepatocite pentru eliberarea excesului de SMC duce la lipoapoptoză, care este o caracteristică esențială a NASH [12] .

Țesutul adipos alb produce mai mult de 50 de citokine, precum și alte molecule cu acțiune endocrină, paracrină și autocrină, implicate într-o serie de procese fiziologice, inclusiv inflamație, reacții imune, procese aterosclerotice, sensibilitate la insulină și altele. Studiile arată că adipokinele sunt strâns legate de dezvoltarea steatozei hepatice și de progresia acesteia către NASH și ciroză. Un număr de adipokine și citokine sunt implicate în patogeneza NASB, inclusiv adiponectina, leptina, resistina, visfatina, factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina (IL) -6 și altele. [13] .

Adiponectina este sintetizată în principal în țesutul adipos și este implicată activ în metabolismul glucozei și al lipidelor. Modulează funcția receptorului de insulină, precum și metabolismul CMC în hepatocite, iar nivelurile sale circulante sunt asociate negativ cu IR, 3D2 și dislipidemie [14]. Adiponectina este considerată un biomarker asociat cu progresia NASB către NASH, în plus, nivelurile sale serice sunt semnificativ mai mici la pacienții cu NASB comparativ cu pacienții cu alte boli hepatice cronice [15]. Hipoadiponectinemia în NASB face parte din tulburările metabolice asociate cu SM, cu o asociere semnificativă între scăderea nivelului de adiponectină și grăsimea hepatică. Acțiunea antiinflamatorie a adiponectinei este una dintre funcțiile sale principale, care este legată de influența sa asupra producției de citokine proinflamatorii precum TNF-α și IL-6. Efectul său antisteatotic se datorează în principal efectului său benefic asupra metabolismului lipidelor și carbohidraților, incluzând oxidarea crescută a SMC, scăderea gluconeogenezei și a influxului de CMC și scăderea lipogenezei de novo în ficat. Astfel, adiponectina protejează hepatocitele de apoptoză, ceea ce este crucial pentru NASB.

TNF-α este o citokină majoră caracterizată prin activitate metabolică, inflamatorie, proliferativă și necrotică cu expresie ridicată în țesutul adipos și ficat, făcându-l un jucător major în dezvoltarea NASB [20]. TNF-α este produs de macrofage ale țesutului adipos, hepatocite și celule Kupffer prin medierea IP acționând asupra IRS-1 și a receptorului de insulină kinază. Aceste procese sunt asociate cu afectarea semnalului insulinei și creșterea lipolizei periferice, ceea ce duce la o cascadă de reacții patologice, cum ar fi inflamația, necroza, apoptoza și fibroza.

IL-6 este o citokină proinflamatorie secretată de adipocite, celule imune și endoteliale. Nivelurile circulante de IL-6 sunt crescute în obezitate și IR și sunt considerate un factor predictiv pentru dezvoltarea DM2 [21]. Nivelurile sale sunt crescute la pacienții cu NASB, asociate cu severitatea modificărilor histologice. IL-6 a fost identificat ca un biomarker util, neinvaziv, pentru a distinge NASH de steatoza obișnuită [22] .


Disbioză intestinală

Microbiota intestinală este un ecosistem integrat care conține peste 1013-1014 celule microbiene (de 10 ori mai mult decât celulele din corpul uman), caracteristică a patru tipuri principale de bacterii - Firmicutes (65%), Bacteroidetes (16%), Proteobacteria ( 9%) și Actinobacteria (5%). Genomul comun al microbiotei intestinale, numit microbiom, conține de peste 100 de ori mai multe gene decât genomul uman [23]. În ultimii ani, o atenție sporită a fost acordată influenței axei intestin-hepatice, ca parte a componentelor patogenetice implicate în obezitate, IR și alți factori de risc metabolici. În acest sens, se subliniază importanța consumului crescut de alimente deshidratate, în special fructoză și grăsimi, care poate duce la un dezechilibru în microbiota intestinală și poate perturba bariera intestinală cu dezvoltarea endotoxinemiei metabolice și a inflamației subclinice [24]. Microbiota intestinală participă la dezvoltarea și progresia NASB prin mai multe mecanisme:

  • Prin creșterea permeabilității intestinale și dezvoltarea endotoxinemiei.
  • Creșterea conținutului de energie și creșterea în greutate.
  • Cauzând deficit de colină și scăderea secreției de VLDL.
  • Producerea de etanol endogen.
  • Scăderea producției de acid biliar secundar prin creșterea concentrației de acizi biliari primari, care afectează emulsificarea, digestia și absorbția lipidelor din alimente [25] .

Obezitatea provoacă o serie de modificări în distribuția microbiotului intestinal în comparație cu persoanele cu greutate corporală normală.

Dieta ozogenă modifică raportul dintre bacteriile Gram-pozitive și Gram-negative, rezultând o sinteză crescută a lipopolizaharidelor cu expunere hepatică ridicată la endotoxine prin vena portală cu inflamația hepatică ulterioară [26] .

În acest context metabolic, pacienții obezi au o capacitate crescută de a primi mai multă energie din alimente. Acest lucru este posibil de către enzime bacteriene care pot extrage calorii din polizaharide altfel nedigerabile luate împreună cu alimente.

Bacteriile intestinale inhibă sinteza și secreția factorului adipocit al intestinului subțire, ceea ce duce la activarea lipoproteinei lipazei și la creșterea acumulării de trigliceride în hepatocite [27] .

În concluzie, steatoza nealcoolică este cea mai frecventă boală hepatică, progresia de la steatoza simplă la steatohepatită și ciroză reprezintă o problemă gravă de sănătate care afectează o mare parte a umanității. Cea mai importantă caracteristică a NASB este relația cu sindromul metabolic, cu un mecanism patogenetic cheie al rezistenței la insulină.

Prevenirea obezității și SM sunt o condiție prealabilă majoră pentru prevenirea dezvoltării și complicațiilor NASB.